[发明专利]谷氨酸的异质二聚体

说明书

本申请是国际申请日为2007年11月7日、国际专利申请号为PCT/US2007/083934、中国专利申请号200780049490.2、名称为“谷氨酸的异质二聚体”的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2006年11月8日提交的美国临时申请第60/857,490号和2007年1月5日提交的美国临时申请第60/878,678号的优先权，这两个临时申请的公开内容通过引用整体结合入本文。

背景技术

至少100万男性遭受前列腺癌的痛苦，据估计每六个60至80岁年龄的美国男人中就有一个受到该疾病侵袭。每年会诊断出的超过300，000名前列腺新病例。前列腺影响每六个美国男性中的一个，该病的死亡率仅次于肺癌。当前全世界花费估计有10亿美元用于手术、放射、药物治疗和最小侵袭性处理，在美国则花费10亿美元。目前对于复发、转移、雄激素非依赖性前列腺癌还没有有效的治疗。能够实现迅速观察到前列腺癌和特异靶向性而允许放射治疗的新型制剂为当前所需要。

N-乙酰化的α连接的酸性二肽酶（NAALADase），也称作谷氨酸羧肽酶II(GCPII)，是一种神经肽酶，在神经系统中该酶分裂N-乙酰-天冬氨酰-谷氨酸盐(NAAG)生成N-乙酰天冬氨酸盐和谷氨酸盐，见下面，描述NAALDase通过四面体中间体水解分裂NAAG。该酶是金属肽酶的共催化类II型蛋白，在活性位点含有两个锌原子。

不依赖于其在神经系统中的特性，NAALADase的一种亚型在人前列腺腺癌中高水平表达并被命名为前列腺特异性膜抗原(PSMA)。已经知道NAALADase/PSMA基因产生多种mRNA剪接体。基于以前的免疫组化证据，已推断人脑和前列腺表达该酶的不同亚型。

人前列腺特异性膜抗原(PSMA)，也称作叶酸水解酶I(FOLH1)，是一种跨膜、750个氨基酸的II型糖蛋白，该酶主要在正常人前列腺上皮细胞表达，但是在前列腺癌包括转移性疾病中被上调。PSMA是一种独特的肽链端解酶，具有针对聚-γ-谷氨酸的叶酸的活性，能够顺序移除聚-　-谷氨酰末端。既然PSMA在几乎所有前列腺癌中表达，并且其表达在低分化的、转移的和激素非依赖性癌症中进一步增高，因此对于前列腺成像和治疗，PSMA是一个吸引人的靶点。开发能够与PSMA相互作用的配基并且携带合适的放射性核素可以提供有希望的和新颖性的靶向选择用于前列腺癌的检测、治疗和处理。

抗-PSMA单克隆抗体（mAb）7E11的放射免疫偶联形式，目前正被用于诊断前列腺癌转移和复发，称为PROSTASCINT扫描。前期源于多种I期和II期试验的有希望的结果已经使用PSMA作为治疗靶点。PROSTASCINT靶向于PSMA的胞内结构域，并被认为主要结合前列腺肿瘤的坏死部分。¹⁴最近发展的单克隆抗体结合PSMA的胞外结构域，并且已被放射性标记，且显示在动物PSMA阳性前列腺肿瘤模型中聚集。

虽然单克隆抗体对肿瘤的检测和治疗很有希望，但由于它们在固体瘤中的低穿透性，很少获得除淋巴瘤外的临床上的成功。

发明内容

发明概述

本发明的一个方面涉及式（I）化合物或式(I)化合物的药学上可接受的盐。

其中R是C₆-C₁₂取代或未取代的芳基，C₆-C₁₂取代或未取代的杂芳基，C₁-C₆取代或未取代的烷基或–NR’R’,

Q是C(O)、O、NR’、S、S(O)₂、C(O)₂(CH2)p

Y是C(O)、O、NR’、S、S(O)₂、C(O)₂(CH2)p

Z是H或C₁-C₄烷基，

m是0、1、2、3、4或5，

n是0、1、2、3、4、5或6，

p是0、1、2、3、4、5或6，