[发明专利]一种提高熊果酸及其结构修饰物生物利用度的载药胶束

说明书

技术领域

本发明涉及生物功能材料和纳米技术领域，具体涉及一种新型具有适宜粒径分布范围，稳定包封率和载药率，高生物安全性，可提高熊果酸及其衍生物生物利用度的两亲性高分子纳米载药胶束。

背景技术

近年来，一种天然来源的五环三萜类化合物熊果酸（Ursolic acid, UA）由于其广泛的生物学活性如抗肿瘤、保肝、抗炎、抗病毒、抗氧化等引起了国内外研究者的关注。尤以其显著的抗癌作用和良好的护肝功效受到重视。药理学实验研究已经证明UA具有：1）可抑制恶性肿瘤细胞增殖；2）诱导肿瘤细胞分化和凋亡；3）对多种致癌、促癌物有抵抗作用；4）抗肿瘤血管生成；5）具有增强免疫功能等多样化的抗癌活性。另一方面，UA对多种物质引发的肝损伤都有很好的保护作用，能显著而迅速降低体内丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）的水平，恢复肝功能，并可以预防肝纤维化，从而能够克服常规化疗药对肝损伤较大、毒性大的极限，在治疗的同时也可以起到良好的护肝效果，副作用小，毒性低。

尽管UA以其高效低毒的特点及多样化的抗癌作用机制正日益受到药学领域研究者的重视，但是目前国内外将其作为抗癌药物在临床上开发应用却非常有限。究其原因在于：UA本身在水中的溶解度较小，导致其体内生物利用度低，大大减弱了其实际应用的效果。

纳米载药系统可作为一种优化药效，改善药物生物利用度的有效手段，已成为药剂学以及现代生物医学领域的研究热点。纳米载药系统可改变药物的体内分布、控制药物的释放速度、增加药物的水溶性、降低药物的毒副作用和提高药物的生物利用度等。在药物研发领域，人们主要是利用新型药用纳米材料作为药物载体，克服传统药物选择性差、成药性差、和毒副作用大等问题，提高药物的治疗效果和安全性。

在过去的近十年中，高分子纳米材料传输药物系统已成为一个新的纳米医学领域。用于药物传输的高分子纳米材料有：聚合物胶束，聚合物/药物结合物和聚合物/DNA结合物等。在 20 世纪 80 年代，Helmut Ringsdorf 课题组首次使用聚合物胶束作为药物运输载体。聚合物胶束的形貌多种多样，包括球形，杆状和层状。Letchford 和 Burt 讨论了形成两亲性共聚物纳米粒子的主要特点和研究了形成聚合物纳米粒子的理化性质的影响因素。聚合物胶束作为药物传输系统引起了越来越多研究人员的关注，成为当今研究热点之一。

PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid))具有良好的生物相容性，无免疫原型，可在体内分解和吸收等优点，已经被美国食品和药品管理局（FDA）批准应用于人体内（肌肉注射）；PEG（聚乙二醇polyethylene glycol）在体内无免疫原性并可降解成无毒的自然代谢产物（H₂O和CO₂），被FDA批准作为药物载体用于人体。

由聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸(PLGA-PEG-PLGA)组成的两亲性嵌段共聚物形成以疏水段为核，以亲水段为壳的的球形核-壳结构将药物包裹在核里，能避免周围环境因素的影响从而提高药物稳定性；对于难溶性药物，可以提高其水溶性；胶束外壳的亲水段为胶束披上了一层“伪装”，不易被吞噬细胞或蛋白质识别，可避免被网状内皮系统（RES）捕获，延长了胶束在血液中的滞留时间，提高药物的生物利用度。

专利CN102516351A公布了一系列具有高抗癌活性熊果酸衍生物的制备方法。虽然这一系列衍生物均能不同程度提高其抗癌活性，但该类衍生物在水中的溶解度尚未得到明显改善，导致其在生物体内利用度低。

专利CN101889983A公开了一种高分子材料载药纳米粒，该种纳米粒采用PEG-PLGA二嵌段聚合物形成胶束，纳米粒径分布范围过广（50-500nm），制备过程繁琐且对仪器设备要求较高。

专利CN103271874A 公布了一种高分子材料包载紫杉醇纳米粒，该种纳米粒采用PEG-PLGA-PEG三嵌段聚合物形成胶束，纳米粒径存在分布范围过广（20-500nm），对仪器要求较高的缺点。该专利在制备载药纳米胶束的过程中需要添加表面活性剂且得到的载药胶束平均粒径较大。

发明内容