[发明专利]作为甲型流感病毒抑制剂的甲酰胺和异腈类化合物及其制备与应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及作为甲型流感病毒抑制剂的甲酰胺和异腈类化合物及其制备与应用。

背景技术

流行性感冒（以下简称流感）是一种由流感病毒引发严重危害人类社会的急性呼吸道传染病。流感病毒能够造成人，狗、马、猪及禽类等各类生物产生流感。最为严重1918年的西班牙流感H1N1夺去了2000多万人的生命。此后季节性流感H3N2不断在人类社会爆发，仅美国每年造成3.6万人死亡，20万人住院，花费超过100亿美元。1997年在香港首次发现的H5N1亚型禽流感能够直接感染人类。2013年，全球报告了人感染高致病性H5N1禽流感622例，2013年，我国又首次发现了H7N9型禽流感病例，虽然到2013年5月1日，确诊病例只有127例，但2013年我国家禽业全行业因为禽流感原因受到的损失高达千亿。

目前临床上治疗流感的药物分别是1976年上市的金刚烷胺（Amantadine）和1994年上市的金刚乙胺（rimantadine）；它们的病毒靶标是M2离子通道蛋白。（Erik De Clercq.Nat RevDrug Discov.2006，5(12):1015-25）。金刚乙胺口服制剂的药效比金刚烷胺强4～6倍。这两个药物的主要优点是结构简单，合成方便，口服生物利用度高，因此使用起来价格低廉，早期广泛使用，明显减轻甲型流感的症状。

根据金刚烷胺和金刚乙胺的结构，所有的报道已知的针对离子通道靶点的抗病毒抑制剂均为胺类化合物。金刚烷胺类药物的活性基团胺基也带来了它的一种副作用，口服吸收后通过血脑屏障，引起中枢神经系统的毒副作用。尽管从这两个单一骨架的药物上市至今已过去了几十年，但并没有任何新型结构的药物出现，研究中的药物绝大部分抑制剂仍以金刚烷作为骨架，因此急需寻找新型结构的抑制剂。本发明研发出新型的抗流感病毒小分子，为解决部分上述的缺点提供了一种方案。改造后的抗病毒小分子避免了碱性基团胺基，调整为甲酰胺基团和异腈，这些功能基团都能一定程度避免以上神经系统的副作用。

异腈（Isocyanide）也称作胩（Carbylamine），此类有机化合物的通式为R-N≡C。碳-氮以三键连接，氮原子上有部分正电荷，碳原子带部分负电荷。目前研究异腈的侧重点在于将异腈作为原料参与多组分反应，列如Passerini反应、ugi反应等。对于异腈的抗病毒活性研究没有文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种作为甲型流感病毒抑制剂的甲酰胺类和异腈类化合物及其制备与应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种作为甲型流感病毒抑制剂的甲酰胺类化合物，其结构如式I所示：

其中，R选自烷基、环烷基、芳香基、杂芳基、氨基酸基，及上述基团的取代衍生物，所述取代衍生物的取代基为烷基、环烷基、芳香基、杂芳基、氨基酸基。术语中：“烷基”是指C1-C8烷基，包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等；“环烷基”是指C3-C8环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；“芳香基”是指碳环芳烃，如苯基、萘基、蒽基或菲基等；“杂芳基”是指含有一个或者多个选自N、O、S等杂原子作为环原子的芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基等；“氨基酸基”指的是氨基酸除去氨基的骨架。

上述作为甲型流感病毒抑制剂的甲酰胺类化合物药学上可接受的盐。合适的酸的例子有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯酸磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、苯磺酸或萘磺酸等。从适当的碱得到的盐包括碱金属如钠或钾、碱土金属如镁或钙、铵等得到的盐。

一种作为甲型流感病毒抑制剂的异腈类化合物，其结构如式II所示：

R-NC

式II