[发明专利]4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成

说明书

技术领域

本发明涉及一种吡啶甲酸的合成方法，特别是4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成方法。

背景技术

吡啶甲酸是重要精细化工中间体，在医药与农药领域应用广泛。含羟基的吡啶甲酸由于羟基和羧基的反应特性，更是在精细化学品、医药、农药、功能材料等领域应用非常广泛。现有大量文献报道了3-羟基-2-吡啶甲酸的应用。例如：美国专利（US2005/192294）报道了采用3-羟基-2-吡啶甲酸与乙醇反应生成3-羟基-2-吡啶甲酸乙酯；美国专利（US2008/262224）报道了采用3-羟基-2-吡啶甲酸与甲基溴化镁生成3-羟基-2-乙酰基吡啶；世界专利（WO2009/150144）报道了采用3-羟基-2-吡啶甲酸与NBS进行溴代反应合成6-溴-3-羟基-2-吡啶甲酸；但是迄今为止还没有关于3-羟基-2-吡啶甲酸硝化反应有效合成方法的文献报道。

另一方面，同样也有大量文献报道了3-硝基2-羟基苯甲酸（即3-硝基水杨酸）的合成与应用。例如：文献（Synthetic Communications; vol. 35; nb. 2; (2005); P263 - 270）报道了采用水杨酸为原料，以Zn(NO₃)₂*2N₂O₄作为硝化试剂，进行硝化反应得到3-硝基2-羟基苯甲酸和5-硝基2-羟基苯甲酸的混合物。文献（Chemistry - A European Journal; vol. 16; nb. 8; (2010); P2366 – 23701）报道了采用3-硝基2-溴苯甲酸为原料，在氧化亚铜催化条件下，水解得到3-硝基水杨酸。文献（Journal of the Chemical Society; (1952); P 4368,4371）报道了采用3-硝基2-氯苯甲酸为原料，碘化亚铜催化水解得到3-硝基水杨酸。

尽管本发明所报道的化合物4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸（分子式C₆H₄N₂O₅）与上述提到的化合物3-硝基水杨酸（分子式C₇H₅NO₅）结构类似，但是他们最大区别在于3-硝基水杨酸的六元环是苯环，而4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的六元环是吡啶杂环。众所周知，吡啶杂环的反应活性、定位特点与苯环大相径庭，因此合成3-硝基水杨酸的方法对于合成4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的几乎没有参考价值。

因此，迄今为止还没有任何公开发表的文献报道4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的有效合成方法，也没有类似合成方法可以借鉴。但是4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸由于其结构上同时含有羧基、羟基、硝基等多个活泼反应基团，是重要的反应中间体，在医药、农药、染料、功能材料等领域应用非常广泛。本发明旨在报道一种高选择性合成4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的化学合成方法。

最初，我们参照文献（Organic Letters; 2008，vol. 10; nb. 22; P5127 - 5130）3-硝基水杨酸的文献合成思路，采用3-羟基-2-吡啶甲酸为起始原料，浓硫酸、浓硝酸为硝化试剂，二氯甲烷为溶剂（式1），在加热条件下反应，发现该反应不仅收率很低，而且生成大量同分异构体6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸。4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸与6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的比例为6:4，且由于两个化合物极性相近，分离极为困难。因此，我们不得不进一步寻找有效的方法来高选择性合成4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸。

发明内容

本发明的目的在于提供一种选择性好、操作简单、收率高的4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成方法。

    本发明采用的技术方案如下：

一种4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成方法，所采用的起始原料为3-羟基-2-吡啶甲酸。3-羟基-2-吡啶甲酸经过磺化反应、硝化反应、脱磺化反应，最后高选择性得到4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸。

    本发明合成4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸化学反应过程如下：

上述4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的具体合成方法为：

（1）磺化反应：合成6-磺酸基-3-羟基-2-吡啶甲酸：