[发明专利]4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成

权利要求书

1.4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成方法，具体步骤为：

（1）磺化反应：合成6-磺酸基-3-羟基-2-吡啶甲酸：

在三颈瓶中依次加入浓硫酸、3-羟基-2-吡啶甲酸、亚铜催化剂，升温到90-130℃反应2～5小时，液相色谱监测到99%以上原料3-羟基-2-吡啶甲酸发生磺化反应后，再将温度升到140℃，反应4-8小时，液相色谱监测4-磺酸基-3-羟基-2-吡啶甲酸含量低于0.5%后，停止反应，降到室温，反应液不需要进一步处理，直接用于下一步反应；

（2）硝化反应：合成6-磺酸基-4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸：

上一步磺化反应得到的反应液，加入适量硝酸盐催化剂，水浴加热到40℃，滴加浓硝酸，液相色谱监测到98%以上中间体6-磺酸基-3-羟基-2-吡啶甲酸发生硝化反应后，停止反应，降到室温，反应液同样不需要进一步处理，直接用于下一步反应；

（3）脱磺化反应：合成4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸：

上一步硝化反应得到的反应液，冰水冷却下，滴加计算量水，滴加过程温度控制在60-80℃，滴加完水后，将温度升到130-160℃下反应，液相色谱监测到98%以上中间体6-磺酸基-4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸发生脱磺化反应后，停止反应，降到室温，再用冰盐浴将反应液冷却到-5℃，析出大量固体，抽滤得到4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸粗品，粗品用异丙醇和水的混合溶剂重结晶，得到4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸纯品，液相分析含量95%以上，三步反应总收率60～87%。

2.权利要求1所述磺化反应中，亚铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜中的一种或者多种；亚铜催化剂用量为起始原料3-羟基-2-吡啶甲酸质量的0.5%～20%。

3.权利要求1所述硝化反应中，新加入硝酸盐催化剂为硝酸铈（Ce(NO₃)₃）、硝酸锆（Zr(NO₃)₄）、硝酸铈铵（(NH₄)₂Ce(NO₃)₆）中的一种或者多种；硝酸盐催化剂用量为起始原料3-羟基-2-吡啶甲酸质量的1%～60%。

4.权利要求1所述磺化反应中，催化剂为亚铜催化剂和相转移催化剂的组合催化剂；其中相转移催化剂为冠醚苯并十八冠六、冠醚苯并十五冠五、季铵盐四丁基溴化铵、季铵盐苄基三乙基氯化铵、季铵盐四丁基氯化铵、季铵盐四甲基氯化铵、季铵盐四乙基氯化铵、季铵盐四甲基溴化铵、季铵盐四乙基溴化铵中的一种或者多种；相转移催化剂用量为起始原料3-羟基-2-吡啶甲酸质量的0.1%～5%。