[发明专利]吡唑并嘧啶酮化合物以及衍生物、及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的，本发明涉及吡唑并嘧啶酮化合物以及衍生物、及其制备方法和应用，更具体的，涉及式I所示化合物或式I所示化合物的药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物、及其制备方法和在制备治疗癌症的药物中的用途，以及药物组合物。

背景技术

世卫组织最新数据预测，到2020年前，全球癌症发病率将增加50％，即每年将新增1500万癌症患者。不仅如此，癌症的死亡人数也在全球迅猛上升，2007年全球共有760万人死于癌症，2030年这个数字可能会增至1320万。根据中国卫生部肿瘤防治办公室提供的相关数据，恶性肿瘤(癌症)已成为我国第二大致死疾病(城镇居民第一大致死疾病)。数据称，我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为130.3～305.4/10万人和39.5～248.7/10万人，发病率逐年上升。据预测，到2020年，中国将有550万新发癌症病例，其中死亡人数将达到400万。目前全国约有425.6万左右的恶性肿瘤现有患者。另外，国内环境污染和食品安全也直接导致恶性肿瘤病例剧增。

恶性肿瘤的治疗是医学界长期以来一直致力于攻克的难题。常规的癌症药物治疗是化疗。化疗药物也被称作细胞毒性药物，它们进入癌症患者体内发挥作用时不分良莠，在攻击癌症细胞的同时，也会大量杀死机体的正常细胞，化疗药物的副作用虽然显而易见。近年来，有多种分子靶向抗癌药物在经过了大量的实验室研究、动物实验和临床实验后，已陆续得以批准使用。各种靶向抗癌药物各有优势，给癌症的治疗带来希望，但在实际应用中，科学家也发现它们各有缺陷。例如，抗体药物治疗实体瘤仍存在着一些难题，由于药物难以进入实体肿瘤内部，因此治疗大体积的实体肿瘤疗效不佳。另外，多数靶向药物单独应用效果不佳，需要与传统化疗药物联合使用，还有，已投放市场的靶向药物价格都十分昂贵，这是普通患者难以负担得起的。

在中国医院用药市场，临床用抗肿瘤药物和免疫调节剂的销售规模近几年来一直稳步增长。2008-2012年销售规模继续稳定增长，2012年销售总额达到了178.87亿元，相比2011年增长了19％。同时，由于目前已上市的抗肿瘤药物均存在一定程度的缺点，而疗效好、安全性高且价格经济的分子靶向治疗药物非常少。

PI3K-AKT-mTOR信息传导途径对细胞生长，分裂，生存，繁殖等至关重要。其活跃失控则导致细胞无规则繁殖而引发或增进癌变，例如血癌、大肠癌、乳腺癌、肝癌、肾癌等，因此是小分子抑制剂的较好作用靶位，可为癌症的靶向治疗提供机会。

磷脂酰肌醇3激酶(PI3K，Phosphoinositide-3kinase)是脂激酶家族成员，可通过磷脂酰肌醇的3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP3)来调节细胞的代谢和生长，参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K，此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为p85，参考于第一个被发现的亚型(isotype)。催化亚基有4种，即p110α，β，δ，γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中。由调节亚基p85和催化亚基p110构成。PI3K活性的增加常与多种癌症相关。