[发明专利]叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物及其制备和应用

权利要求书

1.一种叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物，是将叶酸、苯甲醛氮芥通过共价键连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的高分子共聚物。

2.如权利要求1所述叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物，其特征在于：其结构如下：

                                                 

  式中， x = 80~90 mol%， y = 5~10 mol%， z = 5~10 mol%。

3.如权利要求1所述叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物的制备方法，包括以下工艺步骤：

（1）化合物的制备：将叶酸，环己基碳二酰亚胺和N-羟基丁二酰亚胺溶于二甲基亚砜中，于45~55℃下避光反应6~8 h，待叶酸转化为叶酸活化酯后，再加入烯丙基胺，于-5~5℃下反应避光12~15 h；用丙酮沉淀，抽滤，烘干，得到化合物；

（2）化合物的制备：以四氢呋喃为溶剂，对甲基苯磺酸为催化剂，分子筛作为吸水剂，在氮气保护下，使苯甲醛氮芥与1,1,1-三羟甲基乙烷于-5~5℃反应12~15 h；待苯甲醛氮芥反应完全后，加入氨水中和对甲基苯磺酸至pH=7~8，滤出分子筛，浓缩滤液，用二氯甲烷稀释，用pH=8的磷酸缓冲液洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，得到化合物；

（3）化合物的制备：将化合物溶于二氯甲烷中，加入三乙胺作为缚酸剂，在氮气保护下，加入甲基丙烯酰氯，于-5~0℃反应12~15 h；待化合物反应完全后，用饱和的碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，得到化合物；

（4）目标化合物的制备：将N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、化合物、化合物用DMSO和丙酮溶解，加入引发剂偶氮二异丁腈，氮气保护下于50~60℃反应20~24 h；用丙酮和乙醚的混合液沉淀，过滤，用无水甲醇溶解沉淀物，最后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心，除去小分子即得目标高分子共聚物。

4.如权利要求1所述叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，叶酸、环己基碳二酰亚胺、N-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.2:2~1:1.5:2.5；叶酸与烯丙基胺的摩尔比为1:5~1:10。

5.如权利要求1所述叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，苯甲醛氮芥与1,1,1-三羟甲基乙烷的摩尔比为1:2.9~1:3.3；苯甲醛氮芥与催化剂对甲基苯磺酸的摩尔比为1:0.05~1:0.1。

6.如权利要求1所述叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（2）、（3）中，硅胶柱层析所用洗脱剂为：乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:10~1:30。

7.如权利要求1所述叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，化合物与甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:1~1:1.2；甲基丙烯酰氯与缚酸剂三乙胺的摩尔比为1:1.1~1:1。

8.如权利要求1所述叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述化合物、化合物、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺的投料摩尔比为1:1:4~1:1:20。

9.如权利要求1所述叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述引发剂偶氮二异丁腈的用量为化合物、化合物及N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺总质量的5%~10%。

10.如权利要求1所述叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物作为子宫颈癌HeLa细胞抑制剂在制备抗癌药物中的应用。