[发明专利]一种具抗肿瘤协同增效作用的药物组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及一种抗肿瘤药物组合物，尤其涉及一种治疗基质金属蛋白酶高表达肿瘤的药物组合物及其应用。

背景技术：

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病。比起普通的放疗、化疗、激素治疗等方法，分子靶向治疗药物的先进性在于其可以针对性地杀死恶性肿瘤细胞，而不影响正常细胞的生存。

基质金属蛋白酶家族（matrix metalloproteinases,MMPs）是近年来备受关注的肿瘤相关抗原，它在多种肿瘤组织中大量表达，是在细胞外基质降解中发挥着重要作用的一类特异蛋白水解酶。Ⅳ型胶原酶属于基质金属蛋白酶的一种，包括MMP-2和MMP-9两种组分，其能够破坏基底膜及细胞外基质的完整性，参与肿瘤生长、侵袭和转移。大量证据表明，抑制MMPs的表达或活化，能够有效地抑制肿瘤的发生、发展、转移及复发。因此，近年来开发MMPs的靶向药物或抑制剂已成为肿瘤靶向治疗的重要途径。

本实验室以往的研究，提供了一种靶向Ⅳ型胶原酶的双单链抗体强化融合蛋白dFv-LDP-AE（中国发明专利CN101475643A，2009年7月8日），其特征是，由连续的2个抗Ⅳ型胶原酶单抗3G11的单链抗体scFv、力达霉素辅基蛋白LDP和力达霉素活性发色团组成。该强化融合蛋白具有肿瘤组织亲和力高、肿瘤杀伤活性强的特点。其中，未强化的融合蛋白dFv-LDP主要发挥了与肿瘤组织靶向结合的功能。考虑融合蛋白dFv-LDP能够与肿瘤中Ⅳ型胶原酶结合，并且在以往的研究中显示融合蛋白dFv-LDP也有一定的抑瘤效果，其可能成为一种用于肿瘤治疗的靶向药物。但是，并没有关于将融合蛋白dFv-LDP与其它药物联合用于抗肿瘤研究的报道。

强力霉素（Doxycycline,DOX）是一种半合成四环素类抗生素，长期以来主要用于抗菌治疗。后来一些学者发现，强力霉素除了抗生素活性，它还具有抑制基质金属蛋白酶的活性，从而用于结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨肉瘤及白血病等多种抗肿瘤研究。结果表明，强力霉素可通过抑制MMPs活性产生抗肿瘤增殖效应，还具有细胞周期阻滞、诱导肿瘤细胞凋亡、降低肿瘤细胞侵袭能力和抑制肿瘤转移的作用。同样，至今还没有关于联合强力霉素与靶向基质金属蛋白酶的融合蛋白及其应用的报道。

基质金属蛋白酶是肿瘤治疗的潜在靶点之一，本实验室在研究中发现，将基因工程靶向抗体与小分子抑制剂联合起来，在体内外可明显增强抗肿瘤疗效。为进一步提高抑瘤效果，该实验还选用了抗代谢化疗药物进行组合。如吉西他滨是一种二氟核苷类抗代谢物抗癌药，临床上主要用于治疗胰腺癌、非小细胞肺癌等。吉西他滨常与其它药物联用以取得更好的临床效果。但是，依然没有见到联合吉西他滨与靶向基质金属蛋白酶的融合蛋白的相关报道。

本发明所述抗肿瘤协同增效药物组合，是指在靶向基质金属蛋白酶的融合蛋白和四环素类基质金属蛋白酶抑制剂联合增效的基础上，与肿瘤抗代谢化疗药物组合，这种组合，迄今尚未见有相关报道。

本发明的目的是，提供一种具有协同增效作用，特别是对高表达基质金属蛋白酶肿瘤的抗肿瘤药物组合

发明内容：

本发明提供了一种抗肿瘤协同增效药物组合物。所说组合物是将基于抗体的靶向基质金属蛋白酶融合蛋白与四环素类抗生素组合，作为靶向基质金属蛋白酶的抑制剂，再与化疗药物联合应用，以达到肿瘤治疗的协同增效目的。

本发明利用基因工程技术获得所述靶向基质金属蛋白酶的双单链抗体融合蛋白dFv-LDP，其制备方法同中国发明专利CN101475643A。

本发明所述四环素类抗生素选用具有基质金属蛋白酶抑制作用的强力霉素，包括在药学上可接受的衍生物或类似物。

本发明所述化疗药物选用抗代谢类抗肿瘤药如吉西他滨。

本发明所述基质金属蛋白酶抑制剂组合物选用双单链抗体融合蛋白dFv-LDP与强力霉素组成。

本发明所述一种抗肿瘤协同增效药物组合物包括融合蛋白dFv-LDP与强力霉素的组合、融合蛋白dFv-LDP与吉西他滨的组合以及融合蛋白dFv-LDP与强力霉素联合吉西他滨的组合。

本发明组合物中所述强力霉素是指强力霉素标准品或盐酸强力霉素。

本发明组合物中所述吉西他滨是指吉西他滨标准品或注射用吉西他滨。

所述药物的剂型可以是注射剂或冻干制剂。

本发明所述肿瘤，包括但不限于肝癌或结肠癌等。

本发明所述组合物，包括所述抗肿瘤药物为有效成分，与药学上可接受的一种或多种载体。