[发明专利]一种硼替佐米的合成方法

说明书

技术领域

 本发明涉及一种抗癌药物的制备方法，具体涉及一种硼替佐米的合成方法。

背景技术

硼替佐米，化学名: [(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸 ，外文名或通用名为:Bortezomib，译名硼替佐米；商品名为:Velcade，商品名译名为：万柯，分子式: C₁₉H₂₅BN₄O₄。硼替佐米是一种二肤基硼酸化合物，作为一种新型高效专一的蛋白酶抑制剂，最早是由美国Millennium Pharmaceuticals公司研发，并于2003年5月19获得FDA的批准以Velcade商品名上市销售，为注射剂。随后在英国、瑞士、冰岛、澳大利亚、马来西亚和中国等国家陆续上市，主要用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。随着大量医学工作者的不断研究发现，硼替佐米不仅仅在治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤有很好的疗效，研究还表明其对多种其他人类肿瘤细胞都显示出具有细胞毒性。在欧美临床应用表明，它对于其他实体瘤的治疗，例如在治疗淋巴瘤、宫颈瘤、肝细胞癌、急性白血病以及骨髓增生异常综合症等治疗都有明显疗效，因此硼替佐米正在成为肿瘤治疗的重要药物。目前已有的研究资料已经表明硼替佐米作为一种蛋白酶体抑制剂在血液病肿瘤的靶向治疗中已经表现出积极的作用，其应用于其它实体瘤的治疗研究，也必将为我们指出一条新的抗癌之路。

在国内现有的合成方法中，大多数在脱保护时使用钯碳加氢催化还原方法，或者使用重金属催化剂合成，在药物中不可避免的产生重金属残留且极难除去。而我国最新版本的药典对重金属残留，例如，钯含量限值要求极严格（要求＜1ppm），因此我们开发一条成本较低，生产条件温和，且无重金属参与的合成硼替佐米的路线，具有很重的意义。

硼替佐米分子结构如下所示：

  国内已报道的硼替佐米的生产工艺有以下几种：

1、CN 101812026 A专利路线为：

该专利以3-甲基丁醛和R- (+) -1 -苯乙胺为起始原料，通过手性试剂R-1-苯乙胺缩合、选择性硼酸酯加成、氢化、两次缩合，最后通过异丁基硼酸脱保护得到硼替佐米(Bortezomib)。该合成方法虽然所用原料简单易得，原料成本较低，但是合成中用到有机钛、无机铯、有机或则无机铜和金属钯等催化剂。有机钛催化剂具有易燃、易水解和毒性等特性，无机金属催化剂大大增加了原料药中重金属含量超标的风险，特别是使用钯碳催化加氢还原，钯炭不但价格昂贵而且目前钯作为Ⅰ类金属，要求原料药中钯含量不得高于1ppm，此在现实生产中很难达到，同时氢气加压氢化，存在很大的燃烧爆炸隐患；另一方面在生产过程中，多次用到柱层析纯化，不但造成生产成本的增加，而且产生的废液、废气和固体硅胶对环境也会造成一定的污染。总之，众多催化剂的使用，多次柱层析的纯化方式无论从生产成本，还是从环境保护等方面考虑该路线都不适于工业化生产。

2、CN 102659919 A专利路线为：

该专利在专利CN101812026的基础上对生产工艺进行了优化。采用异戊醛作为原料，使用手性R-叔丁基亚磺酞胺代替R-1-苯乙胺作为手性诱导试剂通过缩合、亲核加成、水解、缩合和在异丁基硼酸酯作用下脱保护得到硼替佐米。相对于专利CN101812026，该工艺能够得到纯净单一构型的化合物，最终保证了的原料药品质。绕过钯炭催化加氢还原步骤，生产大大成本降低。虽然通过工艺改进，产品收率和纯度均得到提高，但是本路线同样用到有机钛、无机铯、有机或则无机铜和等催化剂，多次通过到柱层析方法达到产品的纯度要求，整体来说亦不适于规模化生产。

3、CN 102351890 A专利路线为：

该专利以R-1-氨基-3-甲基硼酸蒎烷二醇酯的盐为原料经缩合、脱苄基、缩合、氧化脱保护，经溶剂纯化后得到硼替佐米。该方法反应步骤少、反应条件温和，提高了硼替佐米的纯度；通过改变偶合试剂和最后一步氧化脱去蒎烷二醇，降低了生产成本，有利于工业化生产。但是在偶合一步生产中，需要通过柱层析纯化得到合格产品；脱苄基时需要使用到钯碳和氢气。柱层析和钯炭催化氢化都不适于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种能够工业化生产硼替佐米的方法，该方法简单易行、处理方便、成本低廉和环境友好，所要解决的技术问题是优化合成工艺，通过简单工业操作能够稳定连续地生产出完全符合质量要求的原料药硼替佐米。