[发明专利]一种硼替佐米的合成方法

权利要求书

1.一种硼替佐米的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成：

第一步：以异丁基硼酸为起始原料，用蒎烷二醇保护缩合得到化合物1；

第二步：化合物1强碱夺氢，然后重排反应得到化合物2；

第三步：化合物2与六甲基硅胺烷得到化合物3；

第四步：化合物3脱除三甲基硅基，生成盐化合物4；

第五步：化合物4与Boc-L-苯丙氨酸缩合得到化合物5；

第六步：化合物5脱去Boc保护基得到化合物6；

第七步：化合物6与吡嗪-2-羧酸缩合得到化合物7；

第八步：化合物7在异丁基硼酸的作用下，脱去蒎烷二醇保护基，得到最终产品硼替佐米，即化合物8。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，按以下步骤制备：

1）、以异丁基硼酸与 (1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇为起始原料，在室温下摩尔当量比1：1~3，反应溶剂为环己烷、甲醚、乙醚和异丙醚等烃类或者醚类溶剂；搅拌反应，得到化合物1蒎烷二醇保护的异丁基硼酸酯产物，所述化合物1的结构如式1所示；

式1

2）、化合物1与二异丙氨基锂（LDA）摩尔当量比为1：1~2，与无水氯化锌的摩尔比为1：1~4，在有机溶剂溶液中，通过重排反应生成产物化合物2，所述化合物2的结构如式2所示；

式2

3） 、化合物2与六甲基硅胺基锂（LiHMDS，1N四氢呋喃溶液)）或则六甲基硅氨基钠（NaHMDS，1N四氢呋喃溶液)的摩尔当量比为1:1~3，经过氨基取代反应得到化合物3，所述化合物3的结构如式3所示；

式3

4） 、化合物3溶于有机溶剂中，通过三氟乙酸或则氯化氢在有机溶剂中脱保护，生成化合物4，所述化合物4的结构如式4所示；

式4

5） 、化合物4通过与Boc-L-苯丙氨酸缩合，得到化合物5，缩合剂为TBTU、EDCI、HOBt、HATU和PyBOP等其中的一种或者几种，有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺等一种或者混合使用，所述化合物5的结构如式5所示；

 

式5

6）、化合物5溶于有机溶剂中，在三氟乙酸或则氯化氢的有机溶液中脱保护，得到化合物6，所述化合物6的结构如式6所示；

式6

7）、化合物6与2-吡嗪羧酸通过氨基酸缩合得到化合物7，缩合剂为TBTU、EDCI、HOBt、HATU和PyBOP等其中的一种或者几种，有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺等一种或者混合使用，所述化合物7的结构如式7所示；

式7

8）、化合物7通过异丁基硼酸脱去蒎烷二醇保护基，利用乙酸乙酯、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚正己烷等有机溶剂中的一种或者混合溶剂通过重结晶得到最终产品硼替佐米，即化合物8，所述化合物8的结构如式8所示;

式8。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a中搅拌反应时间约12小时。