[发明专利]一类头孢中间体的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一类头孢中间体的制备方法；尤其涉及一种3-氯甲基-7β-叔丁氧酰基氨基-3-头孢烯-4-羧酸酯的制备方法。

背景技术：

3-氯甲基-7β-叔丁氧酰基氨基-3-头孢烯-4-羧酸酯是一类重要的一类头孢中间体原料，对于头孢类药物合成具有重要意义。

对于3-氯甲基-7β-叔丁氧酰基氨基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄酯（Cpd1）的合成：Mijoon Lee等人使用N-（三甲基硅基）乙酰胺为催化剂，在ACLE.HCl之二氯甲烷中，与Boc₂O反应制备；文中采用过硅胶柱提纯得率51%。（Journal of the American Chemical Society,125(52),16322-16326;2003）得率比较低，采用的催化剂N-（三甲基硅基）乙酰胺对水敏感，而且是ACLE.HCl用量的6倍摩尔当量，价格较贵，从而导致成本较高，带来了后处理难度等缺点。

杜祖银等（CN102827190）采用在水相中采用四丁基溴化铵为相转移催化剂，在室温中性条件下，ACLE.HCl与碱中和条件下，与Boc₂O反应制备目标产物。碱性条件下二碳酸二叔丁酯容易分解，生产过程中消耗比较大，工艺时间较长，得率80%。

林开朝（CN101993450B）采用四氢呋喃做溶剂，三乙胺为缚酸剂，化合物ACLE.HCl和Boc₂O反应8h，再经过后处理得到目标产物。得率87.21%。

对于3-氯甲基-7β-叔丁氧酰基氨基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（Cpd2）的合成，Sakane K等人采用7-ACA为原料，经过水解,Boc₂O氨基保护，二苯重氮甲烷羧酸保护，然后低温氯化反应目标物。步骤长，工艺复杂，成本高。

（EP0307804A2.1988-09;JP92173792,1992-09-09;

J.Antibiotics.1993,46(2):539）。

基于以上文献报道和研究状况，从成本和操作条件考虑，迫切需要开发出新工艺来满足市场需求。

发明内容：

本发明的目的是为了改进现有技术的不足而提供一类头孢中间体的制备方法，采用简易工艺合成制造头孢母环，得率高、产品纯度高；避免了传统工艺路线复杂带来的原料浪费和隐形环境污染。

本发明的技术方案是：一类头孢中间体的制备方法，其具体步骤如下：3-氯甲基-7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸酯盐酸盐和溶剂在搅拌条件下，保持-5-0℃冷水浴，加入缚酸剂；再加入催化剂，滴加Boc₂O，20-25℃搅拌反应，得到3-氯甲基-7β-叔丁氧酰基氨基-3-头孢烯-4-羧酸酯。

优选上述的3-氯甲基-7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸酯盐酸盐为3-氯甲基-7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄酯盐酸盐或3-氯甲基-7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐。

优选上述的溶剂为二氯甲烷或1，2-二氯乙烷卤代烃类溶剂；乙酸乙酯或乙酸丙酯酯类溶剂；正己烷或环己烷烷烃类溶剂；四氢呋喃或1，4-二氧六环。

优选上述的缚酸剂为吡啶、三乙胺、粉状碳酸钠、粉状碳酸氢钠或粉状碳酸钾。优选所述缚酸剂的加入量为中和至反应溶液的pH值7-8即可，一般3-氯甲基-7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸酯盐酸盐与缚酸剂摩尔比为1：（1.0-1.1）。

优选上述的催化剂为4-二甲氨基吡啶（DMAP）或4-二乙氨基吡啶（DEAP）；催化剂的加入量为控制3-氯甲基-7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸酯盐酸盐与催化剂摩尔比为1：（0.008-0.05）。

优选Boc₂O的用量为：3-氯甲基-7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸酯盐酸盐与Boc₂O摩尔比为1：（1-1.5）。

上述溶剂的用量，以完全溶剂原料和反应物为宜；反应时间不作要求，根据高效液相色谱或者T.C.L点板跟踪反应，至原料浓度不再变化的时间为结束时间。

有益效果：

1.由于采用3-氯甲基-7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸酯盐酸盐作为原料，根据其结构分析得到：3-位氯为活性反应位；7-位氨基和4-位羧基均被保护，对首先进行3-位修饰的头孢菌素合成非常方便。

2.本工艺常温反应，对酸碱环境要求不高，不易破坏对热和酸碱敏感的头孢母环，故而纯度高，得率高，易于提纯。

3.本工艺采用的催化剂采用工业级别的产品，原料来源广泛，易于采购。