[发明专利]一种降血脂活性组份的制备方法及医疗用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗高血脂症的人参活性组份，并公开其具有降血脂作用的活性组份及提取方法，同时还提供了其医疗用途。本发明活性组份经多次体外二脂酰甘油酰基转移酶1（Diacylgycerol Acyltransferase, DGAT1）实验表明，该活性组份能够明显的抑制DGAT1活性，可在制备降血脂、抗动脉粥样硬化、降体重及并发症药物中应用，涉及中医药学技术领域。

背景技术

高血脂症主要是指血清总胆固醇(TC)或三酰甘油(TG)水平过高和(或)血清高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平过低，而引起的一系列严重危害人体健康的疾病。随着人们生活水平的逐渐提高，饮食及生活方式的改变，人口老龄化的到来，患高血脂症的人群不断增长。研究表明，高血脂是导致动脉粥样硬化的元凶，而动脉硬化是导致心脑血管疾病(心绞痛、心肌梗塞、偏瘫)的罪魁祸首。由高血脂引发心脑血管疾病的发病率和死亡率在全球范围内呈现逐渐增高的趋势，全世界每年有1500万人死于心脑血管疾病，远远高于癌症死亡人数。

DGAT是一种二脂酰甘油酰基转移酶（Diacylgycerol Acyltransferase, DGAT），该酶与脂肪代谢、脂类在组织中的沉积有很大关系，它的主要作用机制是使二酰甘油（Diacylgycerol，DAG）加上脂肪酸酰基形成三酰甘油（triacylgycerol, TG）。编码该酶的基因有DGAT1和DGAT2，前者属于ACAT基因家族，后者属于MGAT1基因家族。DGAT1催化酰基化的辅酶A和二酰基甘油合成TG，TG在体内过剩时导致动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等疾病。因此，通过寻找选择性作用于DGAT1的抑制剂，降低血清中三酰甘油的形成，从而调节脂代谢紊乱，降低体重，改善脂肪肝，成为越来越受关注的治疗及预防高脂血症的新途。Zhao等[Zhao G, Souers AJ, Voorbach M, et al. Validation of diacyl glycerolacyltransferase I as a novel target for the treatment of obesity and dyslipidemia using a potent and selective small molecule inhibitor. J Med Chem, 2008, 51: 380-3]报道针对DGAT1化学合成的小分子化合物4a对鼠和人的 DGAT1 有较强的抑制效果，IC₅₀分别为24nmol/L、7 nmol/L，口服化合物4a可使饮食诱导的肥胖小鼠体重减轻，肝脏TG明显减少，而不影响摄食量，且四周内体重未出现反弹。Birch等[Birch AM, Birtles S, Buckett LK, et al. Discovery of a potent, selective, and orally efficacious pyrimidinooxazinyl bicyclooctaneacetic acid diacylglycerol acyltransferase-1 inhibitor. J Med Chem, 2009, 52(6):1558-68]报道的口服有效DGAT1抑制剂(15 nmol/L)对饮食诱导的肥胖小鼠也具有减肥作用。许多医药企业也针对 DGAT1开展临床前研究。

2006年，辉瑞公司的DGAT1抑制剂BAY74-4113 已处于 I 期临床试验；2009 年，诺华的DGAT1抑制剂已进入II临床试验。DGAT1已逐渐成为肥胖、脂代谢紊乱、糖尿病等疾病药物的研究热点。目前还没有以 DGAT1 为靶点的天然降血脂药物上市，这为我们从天然资源里寻找高效、高选择性地小分子DGAT1抑制剂提供了机遇。

本发明涉及的人参（Panax ginseng）属于五加科，主要生长在东亚，特别是寒冷地区，是亚洲常见药材，用于愈后恢复、增强体力、抗动脉粥样硬化、降低血糖和控制血压、控制肝指数和肝功能保健等功效。

本发明首次从人参中分离得到具有抑制DGAT1的活性组份，经多次药理实验研究，发现该活性组份具有显著抑制DGAT1活性及降血脂作用，经文献检索，未见该类植物具有此方面的报道。

发明内容

本发明提供具有降血脂作用的人参醇提活性组份及其制备方法，其目的是用于治疗高血脂症、抗动脉粥样硬化、肥胖症及并发症疾病。

本发明的另一个目的是提供如上限定的活性组份在生产用于抑制二脂酰甘油酰基转移酶1（DGAT1）的抑制剂。