[发明专利]苏荠苧黄酮、异汉黄芩素和去甲汉黄芩素的合成方法

说明书

本发明公开一种苏荠苧黄酮的合成方法。该方法包括如下步骤，(1)5，7‑二甲氧基‑8‑溴‑黄酮在亚铜盐催化下与甲醇钠反应生成5，7，8‑三甲氧基黄酮；(2)惰性气氛下，5,7,8‑三甲氧基黄酮在三氯化铝作用下，反应得到苏荠苧黄酮。在该方法的基础上，可进一步对苏荠苧黄酮脱甲基，分别得到异汉黄芩素和去甲汉黄芩素。本发明起始原料来源丰富，选择性好，条件温和，获得苏芥苧黄酮、异汉黄芩素和去甲汉黄芩素的总产率分别为60％、58％和57％(以白杨素计)，合成的产品纯度大于99.0％，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，特别涉及苏荠苧黄酮、异汉黄芩素和去甲汉黄芩素的合成方法。

背景技术

苏荠黄酮又称苏芥苧黄酮(Moslosooflavone)，化学名称为5-羟基-7,8-二甲氧基黄酮，异汉黄芩素(isowogonin)，化学名称为5,8-二羟基-7-甲氧基黄酮，去甲汉黄芩素(norwogonin)，化学名5,7,8-三羟基黄酮。结构式如下：

这三个黄酮类化合物在天然产物中分布较少，而且含量很低，无法从天然产物中大量获得这些化合物，限制了目前对于这三个化合物的药理活性研究。

2010年Giuliana Righi等(Tetrahedron，2010，66：1294-1298)在以白杨素(即5，7-二羟基黄酮)为原料，获得了荠苎黄酮、苏芥苧黄酮及黄芩素，但苏芥苧黄酮只是生成荠苎黄酮时的副产物，其产率只为8％。此外，其合成过程表明白杨素5、7位上的取代基团对于6、8位上的反应有着显著的影响，如在6、8位上进行甲氧基化反应时，产物主要以6位的甲氧化物为主，其中的收率达80％，而的收率只有8％。

发明内容

本发明的目的是克服现有方法苏荠苧黄酮合成产率低的问题，提供一种产率高的苏荠苧黄酮合成方法。

本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：

苏荠苧黄酮的合成方法，包括如下步骤，

(1)5，7-二甲氧基-8-溴-黄酮在亚铜盐催化下与甲醇钠反应生成5，7，8-三甲氧基黄酮；

(2)惰性气氛下，5，7，8-三甲氧基黄酮在三氯化铝作用下，反应得到苏荠苧黄酮。

优选地，所述亚铜盐为溴化亚铜、碘化亚铜和氯化亚铜。

优选地，所述5，7-二甲氧基-8-溴-黄酮与亚铜盐的摩尔比1∶(0.8～1.3)，最优地为1∶1。

优选地，所述5，7，8-三甲氧基黄酮与三氯化铝的摩尔比为1∶(4～8)，最优地为1∶5。

优选地，所述惰性气氛为氮气或氩气。

优选地，步骤(1)的反应温度为110～130℃。

用过量的甲醇钠对5，7-二甲氧基-8-溴-黄酮进行甲氧基化，5，7-二甲氧基-8-溴-黄酮与甲醇钠的摩尔比一般可控制在1∶(10～40)，优选1∶(30～35)。

优选地，步骤(2)的反应温度为70～80℃。

在上述方法的基础上，苏荠苧黄酮可进一步脱甲基分别得到异汉黄芩素和去甲汉黄芩素。

上述苏荠苧黄酮的合成方法在制备异汉黄芩素中的应用，包括所述苏荠苧黄酮在三溴化硼的作用下反应得到异汉黄芩素，反应温度为-30℃～-15℃，反应时间为10～20分钟。所述苏荠苧黄酮与三溴化硼的摩尔比优选为1∶1.5～1∶3，最优地为1∶2。

上述苏荠苧黄酮的合成方法在制备去甲汉黄芩素中的应用，包括所述苏荠苧黄酮在三溴化硼的作用下室温反应得到去甲汉黄芩素，反应时间为10～20小时。所述苏荠苧黄酮与三溴化硼的摩尔比优选为1∶3～1∶5，最优地为1∶4。