[发明专利]一种聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及生物相容性的高分子材料领域，具体涉及一种具有生物相容性和水溶液稳定性的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶及其制备方法和用途。

背景技术

微凝胶（microgel）是一种具有分子内交联结构的聚合物粒子，尺寸在1～1000nm之间，具有水凝胶和胶束粒子的双重性能，在良溶剂中溶胀而不溶解，具有强膨胀-收缩性。

最早开始研究的是聚N-异丙基丙烯酰胺微凝胶，在低临界共溶温度（LCST）以上，通过无皂乳液聚合的方法可以获得单分散的温敏性聚N-异丙基丙烯酰胺微凝胶（参见文献：Pelton R H,Chibante P.Colloids and Surfaces,1986,20:247-256）。此后，很多研究报道了具有环境响应性（如温度、pH、外应力、离子强度响应性）的微凝胶，研究了其结构、性质以及在生物领域的潜在应用。例如，Gu等发明的一种具有pH响应性的可注射微凝胶，由基体pH响应壳聚糖、酶纳米胶囊和重组人胰岛素组成，具有糖响应性。这种微凝胶在血糖浓度正常时缓慢释放胰岛素，而在血糖浓度过高时则快速释放胰岛素。因而这种装载有胰岛素的微凝胶可用于治疗1型糖尿病多汗症（参见文献：Gu Z,Dang T T,Ma M L,et al.ACS Nano,2013,7,(8):6758-6766）。

聚N-乙烯基吡咯烷酮（简称PVP）是一种十分重要的水溶性高分子聚合物，由N-乙烯基吡咯烷酮（简称NVP）在一定条件下聚合而成。聚N-乙烯基吡咯烷酮分子链中含有大量的己内酰胺键，具有良好的水溶性、生物相容性和生理惰性，广泛应用于医疗卫生行业。一些改性的聚N-乙烯基吡咯烷酮纳米粒子还具备可降解性，已经被用于药物释放。例如，N-乙烯基吡咯烷酮和6-己内酯的嵌段聚合物纳米粒子可以装载和释放药物紫杉醇，用于癌症的治疗（参见文献：Zhu Z S,Li Y,Li X L,et al.Control Release,2010,142,(3):438-446）。

结合微凝胶的环境响应性与聚N-乙烯基吡咯烷酮良好的水溶性、生物相容性、生理惰性，如果能制备聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶，将作为药物载体，装载上药物，在需要控制释放的位置进行注射，有助于延长药物的循环时间。

但是由于N-乙烯基吡咯烷酮的亲水性较强，难以制备在水溶液中稳定存在的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。到目前为止，还没有现有技术公开聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶及其制备方法。

发明内容

本发明提供了一种制备聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶的制备方法，方法简单、成本低廉；由该制备方法制备的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶，具有优异的生物相容性和水溶液稳定性；所述聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶可作为装载药物（尤其是异烟肼）并将其缓慢释放的载体的应用，提高生物体对药物的利用率。

一种聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶的制备方法，包括：

（1）将单体N-乙烯基吡咯烷酮（记为M1）、交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯（记为M2）和水溶性引发剂分散于水溶液，得到混合溶液；

（2）在无氧条件下，将上述混合溶液加热到一定温度下进行共聚反应，得到共聚产物；

（3）对上述共聚产物进行提纯处理，即可得到聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。

本发明提供的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶制备方法的原理是：单体M1和交联剂M2的反应速率不同，疏水性的交联剂M2的聚合速率远大于亲水性的单体M1，交联剂M2比单体M1先进行聚合，并在局部区域内富集形成交联剂微核；而单体M1聚合形成的长链被交联剂联接起来，或者是单体M1在交联剂微核外部进行聚合，结果形成了结构不均一、表面粗糙的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。

所述的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶是由单体M1结构单元和交联剂M2组成的具有交联结构的纳米微球。

所述单体N-乙烯基吡咯烷酮（M1）结构式为：

所述交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯（M2）结构式为：

步骤（1）中，所述水溶性引发剂优选为2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐。

所述单体M1与交联剂M2的摩尔比为100:3～14。如果摩尔比大于100:3，导致交联剂的含量过低，而不能形成聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶；如果摩尔比小于100:14，即交联剂的含量过高，使得聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶的交联密度过大，导致疏水性变大，微凝胶变得不稳定而发生沉降，同时在水中的溶胀率也会变小。