[发明专利]一种具有抗血栓活性药物的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及抗血小板凝集药物的新的组合物，具体包含替格瑞洛、吲哚布芬以及一种或多种药物赋形剂的组合物，以及该组合物的制备方法和在抗血栓方面的用途。 

背景技术

血栓病是由于血栓引起的血管狭窄与闭塞，使主要脏器缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病，属于心脑血管疾病，由心脑血管疾病引起的死亡，在全国的危害排名第一。阿司匹林临床上最常用的抗血小板药物，能使血小板的环氧合酶(即前列腺合成酶)乙酰化，从而减少血栓素A2(TXA2)的生成，对TXA2诱导的血小板聚集产生不可逆的抑制作用，临床上用于预防一过性脑缺血发作、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成，也可用于不稳定型心绞痛。但长期应用会引起胃肠道出血或溃疡等不良反应，大剂量使用时更使上消化道出血风险增加，大剂量阿司匹林可以抑制血管壁中的前列腺素合成酶，减少前列环素的产生，从而减弱其抗血栓形成作用，发生阿司匹林抵抗。此外，阿司匹林还会引起哮喘、荨麻疹、血管神经性水肿或休克等过敏反应，严重者可致死亡，其发生率约为20％。这些副作用严重限制了其应用。 

氯吡格雷是前体药物，其活性代谢产物选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集，氯吡格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。临床上用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病，应用较为广泛。但其有一个较大问题为氯吡格雷抵抗，这部分患者在接受氯吡格雷抗血小板治疗时仍有临床事件发生，称为氯吡格雷治疗失败，这是肝脏转化酶的基因多态性所决定的。氯吡格雷抵抗文献报道在4％-30％之间，一般认为在10％-20％之间。此外，氯吡格雷为前体药物，需经过肝脏代谢后才能转化为活性药物，因此起效较慢。 

硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林都具有抑制血小板聚集的作用，二者联合应用，发挥双重拮抗作用，其抗血小板活性显著增强，临床上用于治疗血小板聚集引起的疾病，包括稳定性或不稳定的心绞痛、心血管和脑血管系统的疾病，以及进行经皮冠脉介入治疗后植入支架的患者，并已经过大规模临床验证(Lancet.，2006，19；368(9536)：642)。 

专利WO9729753保护了含有氯吡格雷和阿司匹林为活性成分的药物组合物，证明氯吡格雷-阿司匹林两种活性成分具有显著地协同作用，该作用与血小板与胶原的凝结有关。虽然氯吡格雷阿司匹林组合物有显著的抗血小板聚集的协同作用，可提高患者顺应性，但该发明并未解决各自的副作用问题，同样使其应用受到限制。 

吲哚布芬是意大利Carlo Erba公司开发，并于1984年在意大利首先上市，作用机制与阿司匹林类似，可逆性的抑制血小板环氧化酶，减少血栓烷素A2(TXA2)的生成，抑制某些血小板激活因子(如ADP、5-HT、血小板因子4、β-血小板蛋白等)引起的释放以及影响花生四烯酸代谢而抗血小板聚集。吲哚布芬对血液凝固的各种参数无影响，口服后迅速起效并持续改善各项临床指标，胃肠道反应小，使用简单方便，适合长期服用，目前未见过敏反应及药物抵抗报道，所以对阿司匹林抵抗或过敏患者依然有效。 

CN101352436保护了含有吲哚布芬和氯吡格雷的药物组合物及在抗血栓方面的用途，其联合应用后药理作用要比单独使用这两种药物的总和要好，并减小了胃肠道出血等副作用。尽管吲哚布芬和氯吡格雷组合物解决了阿司匹林耐受和过敏患者的用药问题，但仍未解决患者氯吡格雷抵抗问题。 

替格瑞洛是美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor2，P2)亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。与噻吩并吡啶类药物不同，替格瑞洛对P2Y12受体是可逆抑制剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。临床研究表明替格瑞洛疗效优于氯吡格雷，且副作用不增加(N Engl J Med.2009；361(11)：1045-57)。目前替格瑞洛已在美国、欧盟、中国在内的40多个国家上市。替格瑞洛本身为活性药物，因此与氯吡格雷比较起效更快，而且不需经过肝代谢，因此无用药抵抗现象，另替格瑞洛与血小板结合是可逆的，停药后血小板功能恢复得比较快，这具有重大意义。 

发明内容