[发明专利]一种阿伐那非的制备方法

权利要求书

1. 一种阿伐那非的制备方法，其特征在于，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代反应，制得阿伐那非。

2. 根据权利要求1所述的制备方法，所述的水解反应为，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶置于碱性溶液中发生水解反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶。

3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，所述的缩合反应为，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与2-氨基甲基嘧啶在溶剂中与缩合剂发生缩合反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶。

4. 根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，所述的氧化反应为，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶与氧化剂发生氧化反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶。

5. 根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，所述的取代反应为将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶与L-脯氨醇在缚酸剂的作用下发生取代反应，制得阿伐那非。

6. 根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，所述水解反应中组成碱性溶液的碱性物质选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾的任一种或其组合，优选为氢氧化钠、氢氧化钾的任一种或其组合。

7. 根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，所述水解反应温度为20-100℃，优选为30-80℃。

8. 根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，缩合反应中的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、六甲基磷酰胺的任一种或其组合，优选为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺的任一种或其组合。

9. 根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，缩合反应中4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与2-氨基甲基嘧啶的投料摩尔比为1:1-1:2.5，优选为1:1.5-1:2.0。

10. 根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，所述的缩合剂选自N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）、N,N-二异丙基碳二亚胺（DIC）、1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）、O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、二氯亚砜、草酰氯中的任一种或其组合，优选为1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）。

11. 根据权利要求1-10任一项所述的制备方法，缩合反应中4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与缩合剂的投料摩尔比为1:1.0-1:2.0，优选为1:1.2-1:1.5。

12. 根据权利要求1-11任一项所述的制备方法，缩合反应温度为0-100℃，优选为10-60℃。

13. 根据权利要求1-12任一项所述的制备方法，所述的氧化剂选自双氧水、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、次氯酸钠、醋酸碘苯（PhI(OAc)₂）中的任一种或其组合，优选为间氯过氧苯甲酸。

14. 根据权利要求1-13任一项所述的制备方法，4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶与氧化剂的投料摩尔比为1:1-1:5，优选为1:1-1:3。

15. 根据权利要求1-14任一项所述的制备方法，氧化反应温度为-20-60℃，优选为-10-10℃。

16. 根据权利要求1-15任一项所述的制备方法，取代反应中的4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶与L-脯氨醇的投料摩尔比为1:1.0-1:1.5，优选为1:1.0-1:1.3。