[发明专利]一种用于利普司他汀发酵过程中的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于利普司他汀发酵过程中的组合物及其制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

利普司他汀（式1化合物）是新型减肥药奥利司他的中间体。奥利司他是一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不能将食物中的脂肪，主要是甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。

式1

奥利司他的生产有两种方法，发酵合成法以及全合成法。全合成法生产成本比较高。发酵合成法生产成本比较低，更适合大规模生产。

US4598089、US2005089978A1涉及到的利普司他汀发酵工艺不采用流加补料以及中间补料的方法，发酵水平比较低。WO2007134836、WO2007078263涉及到的发酵工艺部分采用流加亚油酸和氨基酸的工艺，但是发酵水平比较低。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明提供一种成本低、发酵水平高的发酵补料用组合物。

本发明提供一种用于利普司他汀发酵过程中的组合物。该组合物，按重量百分计，它包括如下有效量的组分：硬脂酸2.0～7.0%，油酸14.0～30%，亚油酸61～78%，棕榈酸5.0～7.0%。

本发明所提供上述组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）将葵花籽油用无机碱皂化成混合脂肪酸盐，

（2）向步骤（1）的溶液中加入有机溶剂，搅拌、过滤、洗涤得到混合脂肪酸盐，

（3）将混合脂肪酸盐酸化、除去水层、洗涤油层，收集油层。

其中，上述该组合物的制备方法所用的葵花籽油，其主要成分为亚油酸甘油酯、油酸甘油酯、硬脂酸酯以及棕榈酸酯，上述该组合物的制备方法所用的市售葵花籽油应符合GB10464—2003中对于压榨成品葵花籽油、浸出成品葵花籽油质量指标中“一级”的要求。

上述该组合物的制备方法步骤（1）中所用的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁中的一种或多种；采用碱性较强的无机碱可实现该步骤的目的，考虑到成本等因素，氢氧化钠的性价比最高，优选地，上述该组合物的制备方法步骤（1）中所用的无机碱为氢氧化钠。

上述该组合物的制备方法步骤（1）的反应温度为60℃-80℃，溶液的pH＞8.0时，可在0.5-5小时的时间内实现皂化反应，发明人对反应温度和溶液的pH值进行了优选，优选地，上述该组合的制备方法步骤（1）的反应温度为70℃，溶液的pH＞10。

经过上述该组合物的制备方法步骤（1），实现了葵花籽油的皂化，此时的反应溶液呈现三层，最上层的少量油层，中间最多的固体层，最下层的水层，向步骤（1）的溶液中加入有机溶剂，所述上述该组合物的制备方法步骤（2）的有机溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种，所用体积为葵花籽油的1-3倍，通过充分搅拌，过滤可实现最上层的油层和最下层的水层与中间的固体层分离，洗涤该固体层可得到混合脂肪酸盐。发明人发现，上述该组合物的制备方法步骤（2）的有机溶剂为石油醚，所用体积为葵花籽油的1倍时，其分离油层、水层和固体层的效果最好，优选地，上述该组合物的制备方法步骤（2）的有机溶剂为石油醚，所用体积为葵花籽油的1倍。

上述该组合物的制备方法步骤（2）溶液的温度为0℃-20℃时，固体层的固体颗粒较大，固体层吸附的油较少，可实现快速分离，上述该组合物的制备方法步骤（2）溶液的温度为10℃时，分离效果最好，优选地，上述该组合物的制备方法步骤（2）溶液的温度为10℃。

使用浓度为20%的盐酸，调节步骤（3）溶液的pH＜3.0，可实现上述该组合物的制备方法步骤（3）酸化的目的，分离出水层，油层用30℃-50℃的水洗涤，收集该油层，即得该组合物。

与现有技术相比，本发明技术方案具有以下优异进步：

1）该组合物含有亚油酸，成本仅为市售亚油酸的一半。

2）使用该组合物替代发酵过程中的亚油酸，发酵效价比发明人已有专利方法CN102268466B的效价提高了12-18%。

3）本发明组合物的制备方法，原料易得，简单易控，适宜生产。

具体实施例

以下通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不以任何方式限制本发明。

实施例1