[发明专利]酸浆苦素A在制备JAK2-STAT3信号通路抑制剂和抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物领域，具体涉及酸浆苦素A在制备JAK2-STAT3信号通路抑制剂和抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的重大疾病，近年来绝大多数肿瘤的发病率和死亡率呈不断上升的趋势。手术治疗、化疗、放射治疗是当前治疗肿瘤的主要手段，但多数肿瘤患者就诊已处于中晚期而失去手术机会，化疗和放疗由于缺乏靶向性，毒副作用大，不仅未能明显延长肿瘤患者的生存率和生存时间，而且给患者带来极大的痛苦，其生活质量明显降低。因此，开发特异性强、高效安全的肿瘤靶向药物是当前重点的研究方向。

信号转导子与转录活化子3(signal transducers and transcription activators3，简称STAT3)是调控肿瘤细胞凋亡、增殖分化、新生血管形成和侵袭转移的重要核转录因子。STAT3在正常组织中的表达是瞬时而短暂的，且其激活受到严格控制。但在多数肿瘤细胞中，STAT3被异常激活并呈现持续高表达状态。STAT3的激活受上游信号分子Janus激酶2（Janus kinases2，简称JAK2）、Src酪氨酸激酶和小异源二聚体伴侣受体1(small heterodimer partner1,SHP1)磷酸酯酶等的调控，肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、骨髓瘤等多种恶性肿瘤组织JAK2、Src等酪氨酸激酶异常活化，如JAK2激酶1007/1008位酪氨酸（Tyr1007/1008）或Src(Tyr416)的磷酸化可导致STAT3激酶705位酪氨酸（Tyr705）磷酸化，STAT3分子通过磷酸化酪氨酸残基相互作用形成二聚体而活化，进而从胞浆转位至细胞核内结合在肿瘤细胞凋亡、增殖分化、新生血管形成和侵袭转移等靶基因的启动子区域，启动相应基因的转录和表达。大量研究表明，STAT3信号通路的异常活化导致肿瘤非可控性生长、抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤新生血管形成和转移侵袭，在肿瘤发生发展中发挥关键的调控作用。

锦灯笼，又名挂金灯、灯笼草等，始载与《神农本草经》，其味苦性寒，归肺经，具有清热解毒等功效，已被列选入《中国药典》。酸浆苦素A是从锦灯笼中提取的活性化合物，目前对酸浆苦素A抗肿瘤机制研究较少，仅有少数文献报道，如酸浆苦素A激活死亡受体途径，进一步激活下游凋亡蛋白caspase-3和caspase-8，进而诱导纤维肉瘤细胞HT1080的凋亡（J Nat Prod.2013May24;76(5):880-8.）；酸浆苦素A通过激活抑癌基因p53-NOXA通路，产生ROS并诱导黑色素瘤细胞A375-S2凋亡（J Ethnopharmacol.2013Jul9;148(2):544-55.）。

申请公布号为CN103214497A（申请号为201310129004.5）的中国发明专利申请公开了一种酸浆苦素A的提取工艺及医药用途，以酸浆药材为原料，通过乙醇进行回流提取，减压回收溶剂，浓缩后得到总浸膏；总浸膏分散到水中，用等体积的乙酸乙酯萃取，萃取次数为一次或多次，萃取完成后减压浓缩，得到乙酸乙酯层浸膏；乙酸乙酯层浸膏用丙酮溶解，放置，隔夜后，丙酮溶液中有晶体产生，按照同样方法经丙酮多次重结晶后得到酸浆苦素A。酸浆苦素A可应用于制备抗肿瘤药物，酸浆苦素A通过激活Fas死亡受体途径，进而激活下游caspase家族相关蛋白，诱导肿瘤细胞发生凋亡。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种酸浆苦素A在制备JAK2-STAT3信号通路抑制剂和抗肿瘤药物中的应用，JAK2-STAT3信号通路抑制剂可抑制多种肿瘤细胞，由于JAK2-STAT3异常活化而引起的肿瘤非可控性生长、肿瘤细胞凋亡抗性，进一步抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡。

一种酸浆苦素A在制备JAK2-STAT3信号通路抑制剂中的应用，所述的酸浆苦素A为式I结构的化合物；

本发明首次发现酸浆苦素A可以通过抑制JAK2激酶1007/1008位酪氨酸（Tyr1007/1008）的磷酸化，进而抑制STAT3激酶705位酪氨酸（Tyr705）磷酸化，但对Src(Tyr416)及SHP1（C14H6）无明显作用，进而表明酸浆苦素A作为一种新型特异性JAK2-STAT3信号通路抑制剂，其进一步下调肿瘤凋亡抗性基因Bcl-2、XIAP的表达水平和细胞增殖基因cyclinD1的转录表达，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。