[发明专利]含有五元芳杂环结构的抗丙肝化合物及制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类对丙型肝炎病毒（HCV）的复制具有抑制活性的含有五元芳杂环结构的化合物，以及制备这些化合物的方法和用途。更具体地说，涉及具有以下结构的化合物I以及制备方法和这些化合物在抗丙肝病毒感染领域中的应用。 

背景技术

丙肝病毒全球感染近1亿7千万人，具有很高的发病率（2%–3%）和死亡率。HCV一般是用核苷类似物利巴韦林（ribavirin）联合人α-干扰素（α-IFN）进行广谱的抗病毒治疗。但患者耐受性差，不能对各型HCV病毒均等起效，由于疗效不佳，副作用大的原因，有必要研发直接作用于HCV在人类细胞中合成的蛋白质的抗HCV药物，即直接作用的抗病毒药物“direct acting antivirals”（DAAs）。这些药物大多数小分子药物，通过抑制重要的酶及靶点蛋白质起作用，常见的酶及靶点有NS3（蛋白水解酶），NS5A和NS5B（RNA依赖性RNA聚合酶）等等。近期批准上市的抗HCV药物telaprevir，boceprevir，simeprevir和sofobuvir就是直接作用于NS3蛋白酶和NS5B RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂。但它们在单独用药是均不能有效根治HCV感染，因为HCV会很快进化出对DAA药物的抗性。此外，这几个新药仍是通过与利巴韦林和（或）干扰素制剂合用进行HCV的临床治疗的，在一定程度上，仍然存在药物耐受性差的缺点。 

为解决当前HCV治疗过程中存在的耐受性差和易产生抗药性的问题，可以考虑采用针对多个靶点具有不同作用机理的多种DAA药物联合用药的疗法，故有必要进行新型的抗HCV药物的研发。 

发明内容

本发明的目的是寻找一类新型的含有五元芳杂环的化合物及其药学上可接受的盐，这种化合物具备对HCV复制的抑制作用。 

本发明的另一目的是提供一种制备含有五元芳杂环的化合物及其药学上可接受的盐的方法。 

本发明的另一目的是提供一种用于治疗HCV感染的组合物，该组合物包含治疗有效量的一种或多种所述抗HCV化合物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。所述药学上可接受的盐包括但不限于该化合物与盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸等的加成盐。 

本发明的再一目的是提供一种所述抗HCV化合物及其药学上可接受的盐在制备抗HCV药物中的应用。 

本发明所述的含有五元芳杂环的化合物及其药学上的盐具体结构如通式I所示： 

其中， 

X为-N-或-C-； 

Y为-N-或-C-； 

M是选自以如下方式与五元芳杂环相拼接的苯环结构 

或

或是取代的烯烃结构 

R¹是氢、C₁–C₆烷基、C₁–C₇环烷基或苯环，其中苯环任选地被1、2或3个取代基取代；其中在苯环上的取代基各自独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、杂芳基、CONR^aR^b、(CH₂)_0-3NR^aR^b、O(CH₂)_1-3NR^aR^b、O(CH₂)_0-3CONR^aR^b、O(CH₂)_0-3芳基、O(CH₂)_0-3杂芳基或OCHR^cR^d； 

R^a和R^b每个独立地选自氢、C_1-4烷基或C(O)C_1-4烷基； 

或R^a、R^b和其所连接的氮原子一起形成4–7个环原子的杂脂肪族环，其中所述环任选被卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代； 

R^c和R^d每个独立地选自氢或C_1-4烷氧基；