[发明专利]ent-半日花烷二萜衍生物的制备及抗肿瘤用途

说明书

技术领域

本发明涉及由穿心莲内酯合成一类新型ent-半日花烷二萜衍生物的合成方法及抗肿瘤用途。 

背景技术

对于药物化学的科研领域中，源于天然产物的化合物由于结构的多样性及其独特的生物活性，至今仍然是药物先导化合物的重要来源。穿心莲内酯(Andrographolide)系爵床科植物穿心莲(Andrographis paniculata)的主要二萜类内酯成分之一，为一类以十氢化萘为母核的ent-半日花烷二萜，在我国有着广泛的应用，具有清热解毒、凉血消肿等功效，被称为“万苦之王”。现代药理学研究揭示了穿心莲内酯为多靶点作用的物质，穿心莲内酯及其衍生物具有一系列生物活性，如消炎抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗糖尿病、保肝、抗饲育等。穿心莲内酯作为一类天然产物，它的骨架还有很大的改造空间，近年来报道了很多以穿心莲内酯为原料进行的结构改造或半合成，有些具有很强的生物活性，因此，以穿心莲内酯为母体的结构改造是获得活性更强的先导物的重要途径。 

近年来对于穿心莲内酯及其衍生物的抗肿瘤活性研究有很多报道，穿心莲内酯能够抑制多种癌细胞，如结肠癌细胞、肝癌细胞、前列腺癌细胞、乳腺癌细胞、胶质母细胞瘤、非小细胞性肺癌细胞、淋巴癌细胞、鳞状细胞癌、胰腺癌细胞。穿心莲针对乳腺MCF-7/ADR癌细胞、人类星形胶质细胞瘤细胞U251、结肠癌细胞SW620、肺癌细胞H522、卵巢癌细胞株SK OV3、前列腺癌细胞DU145、肾癌细胞A498的半数抑制抑制量(GI₅₀)分别达到15μm、3μm、10μm、17μm、15μm、20μm、30μm，是一个比较优良的先导化合物。(Nanduri，S.；Nyavanandi，V.K.；Thunuguntla，S.S.；Kasu，S.；Pallerla，M.K.；Ram，P.S.；Rajagopal，S.；Kumar，R.A.；Ramanujam，R.；Babu，J.M.；Vyas，K.；Devi，A.S.；Reddy，G.O.；Akella，V.，Synthesis and structure-activity relationships of andrographolide analogues as novel cytotoxic agents.Bioorganic & medicinal chemistry letters2004，14(18)，4711-7.) 

穿心莲内酯作为一个多靶点的抗癌物质，近年来有多篇文献报道了其抗癌机制。在肝癌细胞系中(Huh-7、QGY-7703、Bel-7402)，穿心莲内酯不会产生凋亡效果，而是通过干扰细 胞线粒体膜电位和活性氧的种类而启动的自吞噬体的细胞死亡，亲环蛋白(cyclophilin D)在这个过程中起到重要的作用。(Chen，W.；Feng，L.；Nie，H.；Zheng，X.，Andrographolide induces autophagic cell death in human liver cancer cells through cyclophilin D-mediated mitochondrial permeability transition pore.Carcinogenesis2012，33(11)，2190-8.)