[发明专利]一种含卡泊芬净的冻干粉针剂药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体地涉及一种含卡泊芬净的冻干粉针剂药物组合物。

背景技术

醋酸卡泊芬净为卡泊芬净的二乙酸盐，而卡泊芬净是一种由GlareaLozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽(echinocandin)化合物。卡泊芬净能抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基本成份---β(1，3)-D-葡聚糖的合成。哺乳类动物的细胞中不存在P(1，3)-D-葡聚糖。

体外药理学研究显示，醋酸卡泊芬净对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性。目前尚未建立针对P(1，3)-D-葡聚糖合成抑制剂检测的标准药物敏感性试验方法。而且药物敏感性试验的结果也不一定与临床结果有必然联系。

在一系列的体外研究中，未发现卡泊芬净有致突变或具有遗传毒性。另外，在小鼠体内进行的骨髓染色体试验中，当经静脉注射的卡泊芬净剂量高达12.5mg/kg，也没有发现有遗传毒性。单剂量卡泊芬净经1小时静脉输注后，其血浆浓度下降呈多相性。输注后立即出现-个短时间的α相。接着出现一个半衰期为9至11小时的β相。另外还会出现一个半衰期为27小时的γ相。影响卡泊芬净血浆清除的主要机制是药物分布而不是排出或生物转化。大约75%放射性标记剂量的药物得到回收:其中有41%在尿中，34%在粪便中。卡泊芬净在给药后的最初30个小时内，很少有排出或生物转化。卡泊芬净与白蛋白的结合率很高(大约97%)。通过水解和N-乙酰化作用卡泊芬净被缓慢地代谢。有少量卡泊芬净以原型药形式从尿中排出(大约为给药剂量的1.4%)。原型药的肾脏清除率低。

在一项开放无对照组的研究中，对患有肺部或肺部以外侵袭性曲霉菌病(lA)的病人(年龄:18岁至80岁)进行了使用卡泊芬净的安全性、耐受性和疗效的研究。这些病人是对其它治疗无效(采用其它疗法病情继续发展或没有改善)，或者是不能耐受(肾脏毒性、与药物输注有关的反应或其它急性反应)的病人。患肺部曲霉菌病的病人其诊断是确定的或者是很可能的，而患肺部以外曲霉菌病的病人其诊断部确定的，病人在接受单剂量70mg的负荷剂量后，每日给药50mg。平均持续的治疗时间为31.1天(范围:1至162天)。81%的病人为对既往抗真菌治疗无效的病人。而且他们中的大多数病人患有血液系统恶性肿瘤，或者接受了同种异体骨髓移植治疗。

由一个独立的专家小组对病人的资料进行了分析。在接受了至少一剂卡泊芬净治疗的病人中，有41%的病人(22/54)治疗有效，即所有体征和症状以及相关的放射学照片上的病变彻底消失(完全有效)或者出现有临床意义的改善(部分有效)；而病情稳定又未出现恶化被认为是治疗无效。在接受了7天以上卡泊芬净治疗的病人中，有49%的病人(22/45)治疗有效。对于既往治疗无效或不能耐受的病人，卡泊芬净治疗的有效率分别为34%（15/44）和70%(7/10)。

由于醋酸卡泊芬净原料稳定性极差，多种因素均导致其含量下降，有关物质增加，因此制剂难度大，贮存条件苛刻，为避免降解后疗效降低而不良反应增加，降低临床使用风险，多个公开的技术方案采用不同手段解决制剂稳定性问题。

首先，为解决长期贮存问题，所有技术方案均采用冷冻干燥技术进行产品制备。冷冻干燥技术是在低温下保持物料在冻结状态，使用高真空进行升华干燥，可有效保持物料的物理化学特性，改善贮存条件，同时可延长有效期。但实际制备过程中存在能耗高、周期长的问题，且对设备及人员要求高，难度大。而保守估计，卡泊芬净注射粉针剂预计在2018年中国预计的临床需要为50万支，全球达到500万支。

其次，已查询到的相关技术资料均采用类似赋形剂(填充剂)、缓冲剂处方，以有效改善产品稳定性，但均未对处方及冻干工艺的相关性进行研究。中国专利ZL97195514提到一种含抗真菌剂和乙酸盐缓冲液的组合物，使用乙酸盐缓冲液后有效改善了稳定性，但专利中无数据提供，无法确认其稳定性情况；同时从其公开的技术背景来看，冷冻干燥的完整循环周期长达2天，生产效率低，能耗高。专利申请CN103118663A、CN102166186A、CN101516387A均提及使用不同缓冲体系或使用适量特定pH调节剂后，有助于改善组合物体系稳定性，并分别采用不同技术手段来确认稳定性及安全性结果，但均未对冻干工艺进行比对。

因此，有必要结合醋酸卡泊芬净产品的冻干工艺进行考察，在保证产品安全性及稳定性的前提下，尽量缩短冻干周期，以降低生产能耗，同时提高生产效率。

发明内容