[发明专利]软海绵素B类似物的合成中间体

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及在合成药用活性大环酮类似物中，用作中间体的化合物。

背景技术

软海绵素B(Halichondrin B)是一种具有抗肿瘤活性的天然产物，最初从海洋海绵黑色软海绵(Halichondria okadai))中分离得到。软海绵素B具有32个手性中心，全合成难度很大。

艾日布林作为软海绵素B结构优化得到的第一个大环酮类似物，目前制备成甲磺酸艾日布林注射液已经在多个国家上市，用于治疗转移性乳腺癌。艾日布林相比软海绵素B，其结构较小，但也包含19个手性中心，全合成难度也较大。

艾日布林的结构

因此，需要对制备用作抗癌剂的软海绵素B类似物艾日布林的合成方法进行开发。

发明内容

本发明提供在合成软海绵素B类似物艾日布林中，用作中间体的化合物。

本发明提供式Ⅰ化合物，具有如下结构：

其中，TBS指叔丁基二甲基甲硅烷基。

其中，Ar为被C_1-6烷基取代的芳基。

在一些实施方式中，芳基选自苯基或萘基，C_1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。

在一些实施方式中，芳基为苯基，C_1-6烷基选自甲基或乙基。

在优选的实施方式中，Ar为被甲基取代的苯基。

在最优选的实施方式中，Ar为被甲基对位取代的苯基。具有如下的结构式(F-10)：

本发明提供式Ⅱ化合物，具有如下结构：

式Ⅱ

其中，TBS指叔丁基二甲基甲硅烷基。

其中，Ar为被C_1-6烷基取代的芳基。

在一些实施方式中，芳基选自苯基或萘基，C_1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。

在一些实施方式中，芳基为苯基，C_1-6烷基选自甲基或乙基。

在优选的实施方式中，Ar为被甲基取代的苯基。

在最优选的实施方式中，Ar为被甲基对位取代的苯基。具有如下的结构式(F-9)：

本发明提供式Ⅰ化合物的制备方法，包括：式Ⅱ化合物先经臭氧氧化生成过氧化物，进一步通过还原反应制备得到式Ⅰ化合物。

其中，还原反应包括催化氢化，利用锌粉和酸的化学还原等。

本发明进一步提供化合物F-10的制备方法，包括：化合物F-9先经臭氧氧化生成过氧化物，进一步通过还原反应制备得到化合物F-10。

其中，还原反应包括催化氢化，利用锌粉和酸的化学还原等。

本发明提供式Ⅱ化合物的制备方法，包括：在碱的存在下，式Ⅲ化合物与叔丁基二甲基氯硅烷反应制得式Ⅱ化合物。

其中，所使用的碱包括咪唑、三乙胺等。

本发明进一步提供化合物F-9的制备方法，包括：在碱的存在下，化合物F-8与叔丁基二甲基氯硅烷反应制得化合物F-9。

其中，所使用的碱包括咪唑、三乙胺等。

本发明提供式Ⅰ化合物用于制备软海绵素B类似物的用途。

本发明提供式Ⅰ化合物用于制备艾日布林的用途。式Ⅰ化合物作为制备中间体，可参考CN1993342中类似方法进一步制备得到艾日布林。

本发明提供式Ⅱ化合物用于制备软海绵素B类似物的用途。

本发明提供式Ⅱ化合物用于制备艾日布林的用途。

本发明提供式Ⅱ化合物用于制备式Ⅰ化合物的用途。

本发明提供化合物F-10用于制备软海绵素B类似物的用途。

本发明提供化合物F-10用于制备艾日布林的用途。化合物F-10作为制备中间体，可参考CN1993342中类似方法进一步制备得到艾日布林。

本发明提供化合物F-9用于制备软海绵素B类似物的用途。

本发明提供化合物F-9用于制备艾日布林的用途。

本发明提供化合物F-9用于制备化合物F-10的用途。