[发明专利]N-Boc-吡咯烷酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明的目的是一种用于制备3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的方法，所述3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯是用于制备活性药物成分的重要结构单元。

背景技术

文献中公开了用于制备名为3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的式（I）的化合物的多种方法：

所述化合物也被称为N-Boc-3-吡咯烷酮，该化合物是用于制备活性药物成分的重要中间体或结构单元。

Jihoon Lee等在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,13(2003),4399-4403中描述了一种可评估的已知方法，其中将R为乙基的式（II）的化合物：

在DMSO/H₂O（10:1）中在120-130℃下脱羧4小时，以提供未分离的摩尔产率为70%的式（I）的化合物。反应产物事实上未被分离，并且未说明其化学纯度。

相同的脱羧反应的另一个实例被公开在已公布的中国专利申请CN102241617A的段落[0033]中，其中在DMSO：水（10:1）中在120-130℃下加热4小时来进行反应，用AcOEt：石油醚（1:10）处理产物，提供了摩尔产率为70%的产物。然而，在我们的实验室中以较小规模重复该程序时，仅获得13.9%的摩尔产率（参见下面表1中的第一个实验）。

上面的公开内容显示，这一反应通常在水或水与DMSO的混合物中进行。

事实上必需考虑到化合物3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯具有被叔丁氧羰基（Boc）保护的胺官能团，众所周知叔丁氧羰基是在酸性条件下不稳定的基团（它在盐酸水溶液中容易被切开），因此不可能在酸性环境下进行脱羧反应，反之，在叔丁基被苯甲基、乙基或甲基代替的化合物上能够做到这一点，正如RufineAkue-Gedu在Synthesis,2007,No.21,p.3319-3322中所描述的。

因此，现有技术方法的主要缺点概括如下：脱羧反应的摩尔产率、尤其是分离后的摩尔产率低，产物纯度低，获得作为固体的产物3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯（在不使用色谱纯化或降低摩尔产率的情况下）极其困难，这样的产物通常作为油状物获得。由于产物不作为固体、因此不作为适合于通过结晶纯化的形式获得，所以按照已知方法制备的式（I）的产物的化学纯度通常是低的，因此不能用于在工业规模上进行活性药物成分的合成。

发明内容

因此，本发明要解决的问题是提供用于制备式（I）的3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的改进的方法。

这一问题通过权利要求书中所描述的制备3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的方法来解决，该权利要求书限定的内容是本公开的组成部分。

本发明的方法的其他特征和优点来自于下面对优选实施方式的描述，所述优选实施方式以非限制性实施例的方式给出。

附图说明

图1示出了根据本发明的优选方面合成3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的方案。

具体实施方式

本发明涉及利用式（II）的化合物的脱羧来制备式（I）的化合物3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的方法：

其中R是直链或支链的C1-C5烷基。

已经令人吃惊地发现，在存在烃有机溶剂或芳香族有机溶剂的条件下进行脱羧，产物的摩尔产率或纯度显著提高。反应混合物中烃有机溶剂或芳香族有机溶剂的存在事实上减少了反应期间形成的杂质的类型和量。这允许提高摩尔产率或令人吃惊地分离作为固体的式（I）的产物。出乎意料地分离到作为固体而不是作为油状物的式（I）的产物具有非常高的优势，因为可以显著提高产物的纯度。下面的表显示了按照本发明的方法制备的固体产物所达到的提高的纯度（高于96%）。

现有技术方法中产物被制备成油状物是我们需要解决的缺点，因为只有通过将产物制备成固体才能在不使用色谱柱或升华技术的情况下提高其纯度。事实上，为了执行下面的合成步骤，高于95%的纯度水平是必需的。此外，将产物制备成固体而不是油状物具有好得多的便于使用的优点。

此外，那些溶剂的存在也允许在反应结束时获得透明得多的反应混合物，这可能是由降解反应的减少造成的，因此最终的分离产物也比在不存在烃有机溶剂或芳香族有机溶剂的条件下制备的产物透明得多。

最后，这样的溶剂的存在允许形成少得多的杂质，因而允许以更高的摩尔产率制备产物，即分离后的摩尔产率高于40%，并且通常为约60%。