[发明专利]一种条件温和无金属参与的胺基喹啉衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种条件温和、且无金属参与的胺基喹啉衍生物的制备方法，属有机化学领域。

背景技术

杂环化合物是有机化学重要的组成部分，是一类非常重要的有机化合物，其在生物化工、日化、医药、材料等诸多方面具有广泛的应用。喹啉类化合物是具有抗菌、抗疟疾等药理活性的一类杂环化合物。经过多年的研究，喹啉类抗疟药物已经有了很大的发展，其中氨基喹啉及其衍生物是其中的重要组成部分。具有氨基喹啉环的许多药物对治愈精神紊乱、抗菌、消炎、抗高血压、抗抑郁、抗疟疾 (J. Med. Chem. 2001, 44, 3187-3194) 都具有生物活性和药理活性，有些在临床上得以应用。近年来研究表明，N, N-二烷胺基喹啉衍生物具有抗癌、抗肿瘤和抗氧化作用 (J. Med. Chem., 1989, 32, 1295-1300; Eur. J. Biol. Sci., 2009, 1, 32-36)。

目前，胺基喹啉衍生物的合成大多通过传统的方法。通过胺基强碱和喹啉在液氨、叔胺在惰性溶剂中反应得到2-胺基喹啉。胺基锂与喹啉在乙醚和氮气氛围中反应生成N-甲胺基喹啉(J. Org. Chem., 1946, 11, 239-246)。2-氯喹啉和二乙胺在苯中回流得到二乙胺基喹啉盐酸盐(Ann. Inst. Paslsur, 1930, 44, 719)。2-氯喹啉和过量的仲胺回流，然后用Na₂CO₃中和反应得到一系列的2-胺基喹啉 (J. Am. Chem. Soc., 1948, 71, 1109-1110)。2-氯喹啉和叔胺在100℃下反应4天可以生成N,N-二烷胺基喹啉 (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991, 306-307)。这些传统制备2-(N,N-二烷基胺基)喹啉衍生物的方法存在步骤繁杂，反应条件苛刻，如需要用到强碱，或有毒试剂，或较高的温度，或长的时间，所用试剂难以保存且价格昂贵等缺点。因此，迫切需要寻找一种步骤简单，反应条件温和，区域选择性高，收率高的胺基喹啉衍生物的合成方法，这将促进胺基喹啉衍生物的开发利用，对保护我国自主知识产权的研发具有重要的意义。

发明内容

基于上述研究背景，本发明的目的在于提供一种条件温和，区域选择性高，收率高的反应得到胺基喹啉衍生物的合成新方法。

为实现本发明目的，本发明以取代氧化喹啉(或取代氧化异喹啉)与三级胺(或二级胺)为原料，在亚磷酸酯和四氯化碳作用下合成胺基喹啉衍生物。本发明所述的胺基喹啉衍生物如下通式I和II。

其中R¹代表如下基团之一的单取代：氢基、硝基、氨基、乙酰氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤基(-F，-Cl，-Br和-I)，优选-H，-NO₂，-Br，-CH₃，-OCH₃等；R²代表如下基团之一的单取代：C1-4烷基；R³代表如下基团之一的单取代：C1-4烷基；优选R²和R³相同为-CH₃，-C₂H₅，-CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₂CH₃等基团。

化合物I和II的盐是医药上可接受的盐类。作为比较理想的盐，它可以带有无机酸的盐，如盐酸盐、硫酸盐或类似的盐，也可以是带有有机酸基的盐，如甲基磺酸盐及类似的盐。

具体技术方案通过如下步骤实现：首先将取代氧化喹啉(或取代氧化异喹啉)与三级胺(或二级胺)溶解在合适的溶剂中，然后加入亚磷酸酯和四氯化碳，在0-60℃下反应。反应结束后，经萃取，干燥，减压蒸去溶剂，得通式(I) (或(II))胺基喹啉衍生物粗品。

取代氧化喹啉(取代氧化异喹啉)：三级胺(二级胺)：亚磷酸酯：四氯化碳的比例优选为1 (mmol) : 3 (mmol) : 2 (mmol) : 0.5 (mL)。

溶剂选择为THF、乙腈、甲苯、二氧六环、DMSO和乙醇中的一种或多种作为溶剂，优选THF为溶剂。