[发明专利]单甲氧基聚乙二醇-二硫-二维生素E琥珀酸酯及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及一种具有还原敏感性、抗肿瘤作用、P-gp抑制和长循环功能的两亲性聚乙二醇二硫二维生素E琥珀酸酯衍生物和该载体的制备，及其作为药物载体在药物传递中的应用。

背景技术

纳米载体由于能够提高抗癌药物的疗效并且减少药物副作用而被广泛用于靶向药物传递系统，PEG化的纳米载体更能显示出一些独特的优越性，例如延长纳米粒体内循环时间；通过EPR效应提高药物在肿瘤的聚集量；提高药物的耐受性等等。在众多载体中，PEG化纳米胶束凭借可修饰的化学结构和水溶液中自组装成核壳结构而受到更多的关注。然而，研究发现胶束表面的PEG水化层会阻碍药物从胶束中释放出来，从而降低了药物的疗效，限制了临床应用。

为了解决PEG的困境，近几年来，越来越多的肿瘤微环境响应胶束被研发，它们在特殊因素（pH，还原剂，酶，离子强度等）的影响下会发生PEG的断裂，从而实现药物的快速释放。其中还原响应纳米粒被广泛研究，因为肿瘤细胞内外还原剂的浓度具有明显的差异。谷胱甘肽（GSH）是一种内源性的还原剂，GSH在肿瘤细胞外，浓度很低，大约1-10uM，而肿瘤细胞内GSH浓度高达1-10uM，这种明显的浓度差可引发还原敏感制剂在肿瘤细胞内快速释放药物。到目前为止，许多报到已经证实还原敏感制剂与非还原敏感制剂相比，具有更好的药效。

二硫键是一种还原敏感键，在非还原条件下可稳定的存在，而在还原条件下可发生断裂反应。维生素E琥珀酸酯是一种疏水性较强的化合物，且具有抗肿瘤活性而对正常细胞没有毒性，将其作为聚合物胶束的疏水段将具有协同地抗肿瘤作用。PEG作为亲水基，能形成空间立体屏障，从而能避免网状内皮系统（RES）的摄取，增加循环时间，进而通过EPR效应使更多纳米粒聚集在肿瘤部位。以二硫键为桥连，将两者化学结合，从而得到一种新型的还原敏感性的功能性嵌段共聚物，其本身既可作为胶束的聚合物载体，又具有还原敏感性、长循环、协同抗肿瘤以及抑制多药耐药功能，降低毒性而达到联合用药目的。

将此种嵌段共聚物作为载体应用于药物传递系统，将具有很大的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有还原敏感性、长循环，抗肿瘤和抑制多药耐药功能的两亲性聚乙二醇二维生素E琥珀酸酯衍生物。

本发明第二个目的在于提供上述多功能的两亲性嵌段共聚物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供多功能两亲性嵌段共聚物在药物制剂中的应用。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

一种由二硫键桥连的聚乙二醇（PEG）、赖氨酸二维生素E琥珀酸酯（Lys-di-VES）组成的两亲性嵌段共聚物是一种稳定性好、功能性强、包封率高的药物增溶载体。

所述的两亲性共聚物（Ⅰ）的结构式通式如下：

所述的聚合物载体，其特征在于所用的聚乙二醇的分子量范围2000-5000,n为44到112个乙二醇单元。

一种上述单甲氧基聚乙二醇二硫二维生素E琥珀酸酯共聚物，其特征在于采用如下步骤制备：

(a)维生素E琥珀酸酯（VES）溶于二氯甲烷中，在1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）和1-羟基苯并三唑（HOBT）催化作用下，与苄氧基赖氨酸（OBzl-Lys）于30℃N₂保护下反应，得到式（Ⅱ）化合物。反应式如下：

(b)式（Ⅱ）化合物在钯碳(Pd/C)和H₂催化下，得到黄色固体(Ⅲ)。

(c)式(Ⅲ)化合物在EDCI和4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下，与N-BOC-乙醇胺（N-BOC-EA）30℃下反应，得到式（Ⅳ）化合物。反应式如下:

(d)式（Ⅳ）化合物溶于二氯甲烷中，经三氟乙酸（CF₃COOH）催化2.5h，减压除去反应溶剂和三氟乙酸，得到式（Ⅴ）化合物。反应式如下:

(e)式（Ⅴ）化合物溶于二氯甲烷中，并与三乙胺和3-(2-吡啶二巯基)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯（SPDP）反应，得到式（Ⅵ）化合物。反应式如下:

(f)式（Ⅵ）化合物溶于二氯甲烷中，并与mPEG-SH反应，得到式（Ⅶ）化合物。反应式如下: