[发明专利]一种作为药物递送载体的活性氧自由基敏感性环糊精材料及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种作为药物递送载体的活性氧自由基敏感性环糊精材料及其制备方法。

背景技术

近年来，刺激响应性药物递送系统在生物医药领域受到广泛关注。该类释药系统可以通过局部化学和生物分子水平的高低来触发其中治疗药物的释放，其中包括pH、还原性分子和水解酶等[1]。与普通递送系统相比，响应性系统具有以下优点：1）病灶部位选择性释放药物；2）提高疗效；3）降低毒副作用；4）通过提高病灶部位药物浓度来减少给药剂量；5）可控的药物释放。因此，刺激响应性药物控释系统的研究开发一直是化学、材料学、药学、生物和基础医学等多学科交叉研究的焦点[2]。

许多重要的生理过程会产生活性氧自由基（ROS）[3]。尽管适当浓度的ROS有助于维持细胞正常功能，如生长、迁移、分泌和凋亡等行为；过量的ROS与衰老、肿瘤、糖尿病、炎症以及心血管病和神经退行性疾病等的发生发展息息相关[4-7]。比如，大肠炎、结肠癌和幽门螺旋杆菌感染等病理条件下，患者粘膜局部ROS的浓度高出正常人群10～100倍，且其水平高低与疾病发展进程有正相关性。另外，抗原呈递细胞吞噬小体内具有较高浓度的ROS[4]。树突状细胞吞噬小体内部H₂O₂浓度高达1mM[8]。此外，高浓度的ROS会导致DNA、蛋白和磷脂等生物分子的氧化性破坏。因此，ROS响应性药物递送系统对于此类疾病的治疗意义重大，而具有特定响应性的材料是制备该类药物递送系统的基础和前提。目前合成的ROS响应性材料有两大类：1）ROS介导溶解性改变的材料，比如聚硫化丙烯和含硒原子的聚合物；2）可氧化降解的材料，包括脯氨酸聚合物、硫缩酮和含有硼酸酯基团的材料[9-11]。不过，目前的研究工作仅仅取得了有限的进展，具有良好安全性和理想ROS响应性的材料依旧缺乏，这是限制ROS响应性药物递送系统成功开发的主要瓶颈。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种作为药物递送载体的活性氧自由基（ROS）敏感性环糊精材料。本发明的再一目的是提供所述环糊精材料的制备方法。

为实现上述目的，本发明采取如下措施：

本发明所述作为药物递送载体的活性氧自由基敏感性环糊精材料，它的化学结构为

其中：

n＝6、7或8，分别对应活性氧自由基敏感性α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精；

R为-H、且每个环糊精分子的葡萄糖单元中至少有一个R基团为

本发明所述作为药物递送载体的活性氧自由基敏感性环糊精材料的制备方法，包括如下步骤：

（1）氮气保护下，羟甲基苯硼酸与1～10倍量的频哪醇在有机溶剂I中反应，得羟甲基苯硼酸频哪醇酯；

（2）将步骤（1）所得的羟甲基苯硼酸频哪醇酯与1～5倍量的N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂II中反应，得咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯；

（3）催化剂存在下，环糊精与1～100倍量步骤（2）所得的咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯在强极性有机溶剂中于4～100℃下反应2～100h；然后在水中沉淀、离心收集，最后干燥，即得活性氧自由基敏感性环糊精材料。

在上述制备方法中，所述步骤（1）中有机溶剂I为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈或二氧六环。

在上述制备方法中，所述步骤（1）中羟甲基苯硼酸的摩尔数与有机溶剂I的体积之比为1mmol：2～10ml。

在上述制备方法中，所述步骤（2）中有机溶剂II为氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯。

在上述制备方法中，所述步骤（2）中N,N'-羰基二咪唑的摩尔数与有机溶剂II的体积之比为1mmol︰1～5ml。

在上述制备方法中，所述步骤（3）中催化剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或4-二甲氨基吡啶。

在上述制备方法中，所述步骤（3）中环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。

在上述制备方法中，所述步骤（3）中强极性有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。

在上述制备方法中，所述步骤（3）中催化剂与咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯的摩尔比为1︰0.5～4；所述咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯的摩尔数与强极性有机溶剂的体积之比为1mmol︰0.5～8ml。

本发明的有益效果在于：