[发明专利]比索洛尔的经皮给药装置

说明书

本申请是申请日为2008年3月6日、申请号为200880007650.1的中国国家专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及能够将比索洛尔(bisoprolol)从皮肤表面给药到体内的比索洛尔经皮给药装置。

背景技术

比索洛尔是交感神经的β1-受体的高度选择性拮抗剂(β-阻断剂)，已经被用于改善原发性高血压、心绞痛和心律不齐，其富马酸盐作为片剂口服使用。另一方面，在口服给药的情况下，遇到了比索洛尔的效果持续性不足、给药后其在血液中的浓度短时间内高于必需浓度、因此易于发生副作用的问题。为了改善这些问题，经皮给药装置是需要的。

在β-阻断剂中，尽管到目前为止已经开发了各种不同的口服药剂，但在口服给药中还没有发现关于副作用例如对胃肠粘膜的刺激的报道。但是，有鉴于在通过皮肤的药物给药途径中发生了药物特有的皮肤刺激，从实践应用的观点来说，选择它们作为经皮吸收制剂的药物是非常困难的。对于β-阻断剂比索洛尔来说，当形成为经皮吸收制剂时，药物也有可能会显示出皮肤刺激。

尽管含有比索洛尔的贴剂已经描述在例如专利文献1和2中，但已经进行的研究主要聚焦于稳定地保持其在血液中的浓度，因此很难说对皮肤刺激已作了充分的研究。

此外，对于这种含有比索洛尔的贴剂来说，为了获得足够的治疗或预防效果，需要重复施用。在这些专利文献中，必须进行每24小时重复剥离和施用的重复用药。但是，在这样的贴剂中，因为人皮肤透过速率的最大值超过30μg/cm²/小时，因此根据患者的不同，有很大的可能性会产生由比索洛尔引起的强烈皮肤刺激。正如已经描述的，目前还不知道有这样的经皮给药装置，它在施用过程中、特别是在剥离时对皮肤的刺激充分降低，并且通过它可以将治疗或预防有效量的比索洛尔持续地给药到活体内。

专利文献1：WO2005/011662

专利文献2：WO2006/080199

发明内容

鉴于前述的问题而作出了本发明，本发明的目的是提供一种经皮给药装置，它在施用过程中、特别是在剥离时对皮肤的刺激降低了，并且通过它可以将治疗或预防有效量的比索洛尔持续地给药到活体内。

为了解决前述的问题，本发明人进行了广泛深入的研究，结果他们发现，控制比索洛尔的皮肤透过速率的绝对量，是抑制比索洛尔的皮肤刺激的有效措施。然后，本发明的发明人进一步进行了详细的研究。结果发现，通过将从刚刚施用到皮肤上之后到经过24小时的期间内比索洛尔的释放速率的最大值、以及在施用到皮肤上后经过24小时的时候比索洛尔的释放速率分别控制在特定的范围内，不仅可以减少对皮肤的刺激，而且可以实现对治疗或预防有效的新的效果，从而使本发明得以完成。

具体来说，本发明涉及了下列(1)到(5)：

(1)比索洛尔的经皮给药装置，其包括：

基底材料；以及

层压在所述基底材料的一个表面上并含有比索洛尔的压敏粘合剂层，

其中从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内，比索洛尔的释放速率的最大值是30μg/cm²/小时以下；并且

其中在施用到皮肤上后经过24小时的时候，比索洛尔的释放速率是10μg/cm²/小时以下。

(2)(1)的经皮给药装置，其中比索洛尔释放速率降低的斜率的绝对值是1.25以下。

(3)(1)或(2)的经皮给药装置，其中比索洛尔释放速率的最大值在从刚刚施用到皮肤上后到经过6小时的期间内获得。

(4)(1)到(3)任一项的经皮给药装置，其中从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内，比索洛尔的利用率是65重量%以上。

(5)(1)到(4)任一项的经皮给药装置，其中从刚刚施用到皮肤上后到经过12小时的期间内比索洛尔的累积释放量，大于从施用到皮肤上后经过12小时到经过24小时的期间内比索洛尔的累积释放量。

因为本发明的比索洛尔的经皮给药装置的操作使得从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内比索洛尔的释放速率的最大值为30μg/cm²/小时以下，因此不仅比索洛尔对皮肤的刺激被抑制了，而且副作用例如由于过度降压而引起的心动过缓和眩晕被消除了，由此确保了足够的安全性。