[发明专利]一种消旋卡多曲的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种消旋卡多曲的制备方法。

技术背景

消旋卡多曲(Racecadotril)，化学名为：N-[(R,S)-3-乙酰巯基-2-苄基丙酰基)]甘氨酸苄酯，属于止泻药，由法国Bioproject公司开发创制。目前，该药在许多医疗机构是治疗小儿急性腹泻的首选药物之一。

酰胺类合成方法一

羧酸与胺在苯或甲苯进行共沸蒸馏，除去生成的水份，使反应向正方向移动。

例：

该方法的优点是反应较彻底，成本较低，后处理简单，不用加入其它的肋剂或催化剂，缺点是通用性不强。

酰胺类合成方法二

先将羧酸用氯化亚砜、氯甲酸乙酯等氯化试剂进行氯化，然后再与胺反应得到相应的酰胺。

例：

酰胺类合成方法三

利用碳二亚胺类缩合剂法，常用的缩合剂有二环己基碳二亚胺（DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDCI）、二异丙基碳二亚胺（DIC）

在三个常用的缩合剂中，常用的综合剂为EDCI和DCC，一般这两个试剂会配合HOBT使用；DIC由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。

发明内容

本发明提供了一种以2-苄基丙烯酸为原料的消旋卡多曲的制备方法，解决现有制备方法收率不高和纯度较低的技术问题。

本发明具体采用以下技术方案：

一种消旋卡多曲的制备方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：

1】制备中间体3-乙酰基巯基-2-苄基丙酸；

2】制备消旋卡多曲：

2.1】中间体3-乙酰基巯基-2-苄基丙酸与甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐溶解后，加入缩合剂EDCI或者DCC，发生酰胺化反应；

2.2】步骤2.1】反应后的溶液经水洗除杂后，蒸馏反应溶剂，用醇类和烷类混合溶剂析晶得消旋卡多曲粗品。

上述步骤2】还包括步骤2.3】，用醇类和烷类混合溶剂精制步骤2.2】得到的消旋卡多曲粗品，得到消旋卡多曲精品。

上述步骤1.1】2-苄基丙烯酸与硫代乙酸摩尔比为1：1.6～2.0。

上述步骤1.1】的反应时间为2～8小时。

上述步骤1.1】中共沸除杂所使用的溶剂为甲苯。

上述步骤2.1】具体为，将甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐投入反应溶剂中溶解，加入缚酸剂，搅拌溶解；加入用反应溶剂溶解的3-乙酰基巯基-2-苄基丙酸溶液，滴加用反应溶剂溶解的缩合剂溶液，发生酰胺化反应。

上述步骤2.2】中，醇类和烷类混合溶剂中，醇类溶剂为C1-C4的醇；例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的至少一种，烷类溶剂为C5-C8的烷，例如石油醚、已烷、环已烷、庚烷、辛烷中的至少一种。

上述步骤2.1】所述反应溶剂为C2-C4的酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中的至少一种。

上述步骤2.1】所用缚酸剂为三乙胺、吡啶、乙醇钠、甲醇钠、醋酸钠、醋酸铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。

上述步骤2.1】所述3-乙酰基巯基-2-苄基丙酸与甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐摩尔比为1：1。

上述步骤2.1】所述3-乙酰基巯基-2-苄基丙酸与缩合剂（EDCI或者DCC）摩尔比为1：1.2。

本发明的优点是：

（1）步骤2】是本发明的关键步骤，区别于以往合成方法，本发明选用应用较广的EDCI或者DCC做缩合试剂，后处理过程简单，只需要水洗即可除去，而且不需要配合HOBT使用；

（2）本发明可得到较高收率和纯度的消旋卡多曲，弥补原始工艺的不足，同时降低污染，降低成本；

（3）硫代乙酸既做溶剂又做反应试剂，反应过程简单快捷，所用试剂少，收率、纯度≥95%；

（4）本发明使用混合溶剂析晶，对产品收率影响较小，对杂质的去除效果更佳；

（5）共沸除杂所使用的溶剂为甲苯，甲苯的沸点比硫代乙酸高，除硫代乙酸更彻底；

（6）本发明整个工艺采用一锅法合成，简单、高效、原子经济性高，更绿色环保，可得到高收率、符合EP质量标准的消旋卡多曲产品。

附图说明

图1.1为本发明的合成路线的第一步；

图1.2为本发明的合成路线的第二步；