[发明专利]一种大黄酸胺基醇酯类化合物、其制备方法及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种大黄酸胺基醇酯类化合物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法。 

背景技术

肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，近年来其发病率呈上升趋势，死亡人数逐年增加。尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足肿瘤患者需要。 

从天然产物中发现药物先导化合物依然是现代药物研发的重要途径之一，据统计，超过50%的现有药物来自于对天然产物先导化合物的结构改造。天然产物在抗癌领域的研究取得了显著的成就，目前临床使用的抗癌药物中超过60%来源于天然产物，已成为抗肿瘤药物研究和开发的重要途径之一。大黄酸(Rhein，4,5-dihydroxyanthraquinone，RH)是传统中药大黄的有效活性成分之一，具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗氧化、降糖调脂、保肝抗纤维化等多种药理活性。近年来的研究表明，大黄酸具有广谱的抗肿瘤作用，如对小鼠黑色素瘤、艾氏腹水癌、肝癌、乳腺癌、P388白血病细胞均有一定的抑制作用。且作用机制多样，可抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤血管生成、遏制肿瘤细胞转移及逆转肿瘤细胞的多药耐药性。大黄酸毒性低，安全性高，又具有抗肿瘤作用和骨趋向性，为研发高效、低毒、具有靶向性的大黄酸类抗肿瘤药物提供了良好的前景。但由于大黄酸抗肿瘤活性不够高，水溶性差，生物利用度低，很难应用于临床。因此，对其进行结构修饰和筛选，得到活性更高而不良反应少和生物利用度高的抗癌药物，是开发新型抗癌药物的方向所在。 

近年来，药学工作者为了提高大黄酸的水溶性及抗肿瘤活性开展了相关研究。甄永占等（基础医学与临床，2012,32（4）；吉林大学学报（医学版），2013，39（3））对大黄酸进行结构改造获得了水溶性较高的赖氨大黄酸（RHL)，研究结果显示：RHL不仅自身能有效抑制宫颈癌CaSki细胞、肺癌Ｈ460细胞的增殖，而且还可以增强紫杉醇对肺癌Ｈ460的杀伤作用和凋亡诱导作用，减少毒副作用；居晓伟等（武警医学院学报，2008,17（5））以大黄酸为起始原料，将其与替加氟连接，得到大黄酸-N-β-羟乙基替加氟酯，预期通过两种药物的协同作用达到提高疗效，降低毒性及靶向给药的目的；万宗明等（中草药，2009,39（1））将大黄酸与鬼臼毒素偶联得到大黄酸鬼臼毒素酯，具有良好的骨亲和性，能明显抑制人骨肉瘤 (HOS)细胞的生长。 

研究表明，在药物分子中引入胺类结构通常可以提高其水溶性，并利于化合物通过氢键与生物靶标结合。笔者前期已成功设计、合成了水溶性藤黄酸胺基醇酯衍生物，研究表明，目标物可提高其水溶性，增强其抗肝肿瘤的作用，而对正常肝细胞毒性较小（Bioorg.Med.Chem.Lett，2012，22(1)）。基于此，本发明通过在大黄酸C-3位羧基引入不同的胺基醇结构，设计、合成了一种大黄酸胺基醇酯类化合物。 

发明内容

本发明首次公开了一类具有抗肿瘤活性的大黄酸胺基醇酯类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。实验证明，该类化合物水溶性比大黄酸好，且具有良好的抗肿瘤活性，因此，它们可用于治疗肿瘤。 

本发明公开的化合物是通式I所示的大黄酸胺基醇酯类化合物或其药学上可接受的盐： 

其中： 

n为1～6的整数； 

R代表NR¹R²； 

R¹和R²可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子、C₁-C₆烷基、(CH₂)_n-NR³R⁴,其中n=1-6、或R¹和R²与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环或芳杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、羟基或羟基-(C₁-C₆)烷基； 

R³和R⁴可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子或C₁-C₆烷基。