[发明专利]微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体而言，涉及新型硝酸芬替康唑制剂及其制备方法，具体为微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物及其制备方法。

背景技术

硝酸芬替康唑是由意大利Rocordati公司研制开发的局部抗真菌药，用于手足癣、体股癣、花斑糠疹及念珠菌感染等病症的治疗。硝酸芬替康唑在国外注册的商品名为Lomexin，于1987年首次在意大利上市，而后在英国、德国、澳大利亚、法国、韩国等国上市，其剂型有霜剂、溶液剂、气雾剂及软明胶阴道栓剂等。硝酸芬替康唑的抗菌谱广，对皮肤真菌、酵母菌和引起皮肤真菌病的其他真菌等均有效。硝酸芬替康唑在低浓度时有抑菌作用，高浓度时有杀菌作用，已被收载于英国药典(BP1998)，具有广阔的临床应用前景。

硝酸芬替康唑主要针对女性阴道炎、月经感染、阴茎头炎、阴茎头包皮炎、甲床炎及甲沟炎等。硝酸芬替康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明硝酸芬替康唑具有广谱抗真菌作用。硝酸芬替康唑对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。硝酸芬替康唑适用于女性阴道细菌及念珠菌感染，适用于各种女性生殖系统感染的治疗。

在现有的硝酸芬替康唑制剂的制备方法中，活性成分硝酸芬替康唑粒度一般为80-120目，由于硝酸芬替康唑为在水中难溶性药物而因此直接分散在基质中，因此粒度会影响药物的吸收及生物利用度，活性成分硝酸芬替康唑粒度为80-120目时相对粒度较大，药物溶出及渗透较慢，影响生物利用度。

微粉化技术是近20年迅速发展起来的一项高新技术，能把原材料加工成微米至纳米级的微粉。气流超微粉碎技术是超微粉碎的一种，其利用物料在高速气流的作用下获得巨大能量，在粉碎室内造成物料颗粒之间的高速碰撞摩擦，同时高速气流对物料产生剪切作用，从而达到粉碎物料的目的，它能将物料加工成极细的细粉，用于改善药物制剂存在溶出度差的缺陷的应用。

发明内容

针对已有制剂制备方法存在的不足，本发明采用了微粉化技术对活性成分硝酸芬替康唑进行超微粉碎处理。本发明采用超微粉碎方法将药物活性成分硝酸芬替康唑制成微粉，其粒度减小，表面积增加，硝酸芬替康唑药物可形成较高的局部浓度；药物的黏附性增强，在吸收部位的滞留时间延长；可以提高药物的透膜能力和稳定性，有利于提高药物的生物利用度。

因此，本发明一个目的是提供微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物，所述微粉化硝酸芬替康唑制剂溶出度好，生物利用度高，并且制备工艺简单。

本发明另一个目的是提供所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物的制备方法，即采用微粉化技术制备硝酸芬替康唑制剂的方法。

根据本发明的一个目的，提供了微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物，该组合物包含：粒径为35微米以下（优选为20微米以下，更优选为15微米以下，最优选为10微米以下）的硝酸芬替康唑微粉。

本发明中，优选地，上述制剂组合物可为凝胶、阴道乳膏或阴道栓剂。

本发明中，优选地，当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为凝胶或阴道乳膏组合物时，每克凝胶或乳膏组合物含活性成分硝酸芬替康唑：10mg～100mg；当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为阴道栓剂组合物时，阴道栓剂组合物每粒含活性成分硝酸芬替康唑：200mg～600mg。

本发明中，优选地，当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为凝胶组合物时，所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物可以由以下成分组成：基于组合物的总重，硝酸芬替康唑1wt%-10wt%、卡波姆0.5wt%-10wt%、二甲基亚砜1.0wt%-30wt、丙二醇5wt%-30wt%、聚乙二醇4005wt%-30wt%、吐温801wt%-10wt%、三乙醇胺0.5wt%-10wt%、乙二胺四乙酸二钠0.04wt%-0.6wt%、纯化水10wt%-60wt%和余量的乙醇。本发明中，优选地，当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为阴道乳膏组合物时，所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物可以由以下成分组成：基于组合物的总重，硝酸芬替康唑1wt%-10wt%、丙二醇5wt%-15wt%、羊毛脂0.5wt%-15wt%、大豆油5wt%-20wt%、聚乙二醇脂肪酸酯3wt%-15wt%、十六醇1wt%-15wt%、单硬脂酸甘油酯1wt%-30wt%、乙二胺四乙酸二钠0.04wt%-1wt%和余量的纯化水。