[发明专利]Hsp90抑制剂在制备肿瘤多药耐药性逆转剂中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种Hsp90抑制剂在制备肿瘤多药耐药性逆转剂中的应用。

背景技术

多药耐药性（multidrugresistance,MDR）是指肿瘤细胞长期接触某一化疗药物，不但对该化疗药物产生抗药性，而且对那些从未接触过的，其结构、功能以及作用机制不相关的的其他化疗药物也产生交叉耐药性。MDR的产生涉及多种机制，是一个复杂的多因素的现象，这些因素包括细胞动力学、药代动力学和细胞耐药机制，涉及多条相关或独立的通路，包括细胞应激的改变，如DNA损伤修复能力增强或是耐受逆境，以及获得性逃避凋亡机制。

国内外针对多药耐药机制进行了广泛研究以寻求拮抗和/或逆转肿瘤细胞MDR的多药耐药逆转剂。当今逆转肿瘤MDR的方法主要是使用化学药物、天然药物以及免疫治疗和基因治疗，它们在理论上可在DNA、RNA和蛋白三个水平阻滞P-gp蛋白的功能发挥。其中，药物治疗是临床上最广泛应用的治疗方案，目前临床使用的多药耐药逆转药物主要包括维拉帕米、奎尼丁、环孢菌素A、潘生丁等等经典药物，还有GSTs的抑制剂利尿酸和丁硫氨酸亚砜胺、对乙酰氨基酚、硒酸钠等GSH抑制药物。然而其效果并不理想，而且高剂量会产生严重的毒副作用，亦无法特异性地作用于肿瘤细胞。此外，针对恶性肿瘤中多药耐药基因的高表达，可运用反义技术、核酶或新兴的RNAi技术，抑制甚至完全封闭有害基因，但基因治疗还存在着很多缺陷，比如靶向性的问题、易被DNA酶降解，高浓度的寡核营酸对细胞会产生毒性作用，治疗效果的持久性等，都限制了其实际应用价值。找到特异性强而毒性副作用小的MDR逆转剂具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种Hsp90抑制剂在制备肿瘤多药耐药性逆转剂中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种Hsp90抑制剂在制备肿瘤多药耐药性逆转剂中的应用；

所述的Hsp90抑制剂为四氢吲唑酮；

所述的四氢吲唑酮为具有如下通式的化合物：

其中：

R₁为三氟甲基或甲基；

R₂为羟基或乙酰氧基；

所述的四氢吲唑酮优选为2-(4-羟基环己氨基)-4-(6,6-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢吲唑))苯甲酰胺（AT-760）或2-(4-乙酰氧环己氨基)-4-(1-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢吲唑))苯甲酰胺（BJ-B11）；

所述的Hsp90抑制剂可作为新型的肿瘤化疗药物增敏剂和增效剂，可以提高多药耐药性肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，增强抗肿瘤化疗药物的作用效果。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

（1）本发明发掘了一种Hsp90抑制剂作为肿瘤多药耐药性逆转剂的新用途；

（2）该化合物不仅具有抗肿瘤（见专利ZL200610087495.1）和抗病毒（见专利ZL200710064821.1和ZL201010299617.x）的作用，而且能够逆转肿瘤细胞多药耐药性。将其作为新型的肿瘤化疗药物增敏剂和增效剂，可以显著提高多药耐药性肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，增强化疗药物的作用效果，具有良好的应用前景。

附图说明

图1是2-(4-羟基环己氨基)-4-(6,6-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢吲唑))苯甲酰胺（AT-760）和2-(4-乙酰氧环己氨基)-4-(1-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢吲唑))苯甲酰胺（BJ-B11）对多药耐药性肿瘤细胞K562/ADR的逆转作用结果图。

图2是2-(4-羟基环己氨基)-4-(6,6-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢吲唑))苯甲酰胺（AT-760）和2-(4-乙酰氧环己氨基)-4-(1-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢吲唑))苯甲酰胺（BJ-B11）对K562/ADR细胞内阿霉素积累量的影响结果图。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

2-(4-羟基环己氨基)-4-(6,6-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢吲唑))苯甲酰胺（AT-760）对多药耐药性肿瘤细胞K562/ADR的逆转作用：