[发明专利]合成塞克硝唑的方法及塞克硝唑

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药技术领域，具体而言，涉及一种合成塞克硝唑的方法及塞克硝唑。

背景技术

塞克硝唑，化学名为：l-(2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，与甲硝唑、奥硝唑、替硝唑同属于5-硝基咪唑类抗原虫和厌氧菌药物。塞克硝唑具有抗厌氧菌、幽门螺旋杆菌、贾第鞭毛虫、肠道阿米巴虫病以及其他寄生于腔道中的毛滴虫和鞭毛虫等作用，主要作用于原虫或厌氧菌的生长期，破坏DNA链或抑制DNA的合成，导致原虫和厌氧菌死亡；对泌尿生殖器内滴虫、肠道及组织内阿米巴原虫和贾第鞭毛虫等有较强的杀灭作用。

目前，现有塞克硝唑的合成工艺为：在强酸或强碱条件下，通过2-甲基-5硝基咪唑与氯丙醇、环氧丙烷或环氧丙烷硫酸酯等反应得到塞克硝唑。上述工艺存在很多不足之处：例如，（1）需要用到大量腐蚀性强的酸，比如有毒的甲酸，发烟硫酸等，导致后续的回收处理工艺较繁琐；（2）所用到的环氧丙烷沸点低，易挥发，不易操作；（3）反应原料2-甲基-5-硝基咪唑的利用率低；（4）所制备的塞克硝唑的收率低。

为了改善上述塞克硝唑的合成工艺所存在问题，研发人员进行了大量的研发工作，其中较为典型的是：

在公开号为1442410A的中国专利申请中公开了一种塞克硝唑的合成方法。该方法以2-甲基-5硝基咪唑和环氧丙烷为原料，以无水乙酸乙酯为溶剂，以无水三氯化铝为催化剂，且该方法包括以下步骤：将上述试剂混合，反应后倾入稀盐酸中，回收未反应的2-甲基-5硝基咪唑；简化后用乙酸乙酯萃取，蒸干萃取液用水结晶得到产品，收率为48.4%。这种方法虽然部分改善了上述问题，但依然存在所使用的环氧丙烷沸点低，易挥发，不易操作，且所制备的塞克硝唑的收率低的问题。

在公开号为1850806的中国专利申请中公开了一种塞克硝唑的制备方法。该方法以2-甲基-5硝基咪唑和1-氯-2-丙醇为原料，且该方法包括以下步骤：将上述试剂混合，然后通入干燥的酸性气体使固体全部溶解；加热反应，蒸馏回收1-氯-2-丙醇，用稀碱液调节pH值，并冷却到0℃，过滤，回收未反应的2-甲基-5硝基咪唑；滤液再调pH至碱性，过滤得到塞克硝唑粗品，通过水结晶得到塞克硝唑。该方法中的反应温度为85～95℃，反应时间为6.0～7.5小时，所制备的塞克硝唑的收率为56%～60%。这种方法虽然部分改善了上述问题，但依然存在反应温度较高，反应时间较长，所制备的塞克硝唑的收率低，不利于大规模工业化生产。

发明内容

本发明旨在提供一种合成塞克硝唑的方法及塞克硝唑，以解决现有塞克硝唑合成工艺中存在反应温度高、所产生的酸性废气会腐蚀设备的问题。

本发明提供了一种合成塞克硝唑的方法。该方法以2-甲基-5-硝基咪唑和1-溴-2-丙醇为原料，丙酮为溶剂，碳酸钾或碳酸钠为催化剂，且方法包括以下步骤：将2-甲基-5-硝基咪唑、1-溴-2-丙醇、催化剂和丙酮混合，回流反应，反应终止后，得到反应混合物A；对反应混合物A进行分离提纯，得到塞克硝唑。

进一步地，在本申请上述的合成塞克硝唑的方法中，2-甲基-5-硝基咪唑、1-溴-2-丙醇、催化剂和丙酮的摩尔比为：1：1.5～3：2～4：7～20。

进一步地，在本申请上述的合成塞克硝唑的方法中，回流反应的温度为50～70℃，回流时间为3～5小时。

进一步地，在本申请上述的合成塞克硝唑的方法中，反应终止步骤根据TLC检测结果判断，TCL检测的展开剂为氯仿和乙醇，且氯仿和乙醇的摩尔比为85：15。

进一步地，在本申请上述的合成塞克硝唑的方法中，对反应混合物A进行分离提纯，得到塞克硝唑的步骤包括：回收反应混合物A中丙酮，获得反应混合物B；对反应混合物B离心、清洗获得塞克硝唑粗品；对塞克硝唑粗品进行除杂、重结晶获得塞克硝唑。

进一步地，在本申请上述的合成塞克硝唑的方法中，对反应混合物B离心、清洗获得塞克硝唑粗品的步骤包括：将反应混合物B降温至0～5℃，离心得湿品；将湿品用温度低于5℃的水搅拌清洗0.5～3小时，再次离心获得塞克硝唑粗品。

进一步地，在本申请上述的合成塞克硝唑的方法中，对塞克硝唑粗品进行除杂、重结晶获得塞克硝唑的步骤包括：在塞克硝唑粗品中加入有机溶剂和活性炭，回流溶解，过滤得滤液；将滤液降温至0℃以下，析晶处理后真空干燥，获得塞克硝唑。

进一步地，在本申请上述的合成塞克硝唑的方法中，对对塞克硝唑粗品进行除杂、重结晶获得塞克硝唑的步骤中，有机溶剂为乙醇、乙二醇或丙二醇；析晶处理1～3h，真空干燥的步骤中温度为35～40℃，真空度小于1mbar。