[发明专利]由银阳离子功能化的抗微生物二氧化钛纳米颗粒

说明书

本发明一般涉及二氧化钛衍生物，其通过双官能巯基烷基硅烷配体而被银阳离子功能化。本发明衍生物作为例如抗微生物剂、消毒剂和/或抗病毒剂特别有用。

发明背景

长期以来，银离子Ag⁺的抗细菌活性在现有技术中被众所周知。达到以下程度，以基于银离子的药物组合物或药物而众所周知，例如磺胺嘧啶银，被用于例如防止严重烧伤时的感染、或通常被用作抗细菌剂。以前的研究(请见例如Carr,H.S.,Wlodkowski,T.J.和Rosenkranz,H.S.,1973,“抗微生物剂和化学疗法”,卷4,第585页)表明：Ag⁺离子的抗细菌活性与Ag⁺离子的浓度直接成正比。

另一方面，已知元素银和银盐通常对微生物表现出实质上较小的效力。在过去，银盐溶液，如硝酸银被用于清洗伤口。这种给药方式通常需要大量的物质以达到显著的抗细菌效果。基于Ag⁺的制剂以药物制剂的形式施用，特别是对于局部使用。但是，基于银盐的大部分制剂，例如磺胺嘧啶银或硝酸盐是光化学不稳定的。

胶体银纳米颗粒已经成为越来越多兴趣的焦点，并且正预示着其为治疗目的的出色候选物。然而，这类胶体制剂也是光化学不稳定的，甚至于以极短时间暴露于可见光的程度就能导致Ag⁺光还原成Ag°，结果抗微生物作用衰竭。银阳离子与二氧化钛或二氧化硅纳米颗粒的缔合之前已被描述为例如WO2007/122651中所述的那样。该专利公布中描述了通过使用双官能配体，使金属氧化物表面上的银阳离子稳定化。上述的配体实际上提供一种与金属氧化物的结合，同时防止银阳离子光还原为原子银，结合的银离子的百分比约为0.2％w/w。该衍生物通过花费较长反应时间的合成路径来制备，且基于TiO₂颗粒的最终产物有时会伴有奇特的气味。

因此，似乎仍需要寻找用高浓度的银离子功能化的抗微生物的TiO₂衍生物，并且能够以可靠的和高效的方式快速、低价获得。

本申请人惊讶地发现，在使用特定的巯基烷基硅烷配体时，可以获得被赋予高的抗微生物活性、消毒活性和/或抗病毒活性的一系列式(I)的TiO₂衍生物，由此克服了现有技术的缺陷。

发明内容

在第一方面，本发明涉及式(I)的TiO₂功能化的衍生物：

TiO₂-[L]-Ag⁺(I)

其中，

-[L]-是通式为-[Si-R-S]-的2价的巯基烷基硅烷配体，其中，R是任选被取代的2价的C₁-C₄直链或支链的烷基；

TiO₂表示连接在所述配体-[L]-的硅原子上的二氧化钛颗粒；

Ag⁺表示连接在所述2价的配体-[L]-的硫原子上的银离子。

在另一个方面中，本发明还涉及上述特定的式(I)的衍生物的制备方法，其为在银盐(III)的存在下，使二氧化钛和式(II)的三烷氧基巯基烷基硅烷衍生物反应：

其中，

R的定义如上所述；

R'独立地选自任选被取代的1价的C₁-C₄直链或支链的烷基；

Y^-是阴离子抗衡离子，优选选自：高氯酸根(ClO₄^-)、乙酸根(CH₃COO^-)和硝酸根(NO₃^-)。

在另一个方面中，本发明涉及用作药物，尤其是抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂和/或杀孢子剂的通式(1)的衍生物。

在另一个方面中，本发明还涉及包含与至少一种生理上可接受的赋形剂或运载体和任选地与另一种活性成分混合的上述式(I)所示的衍生物的药物组合物。具体地，所述组合物可以是乳膏、凝胶或粉末的形式。该组合物适用于局部给药途径，主要用于抗细菌剂、抗真菌剂和抗病毒剂的用途。

在最后一个方面中，本发明还涉及治疗包括人的哺乳动物的方法，该方法包括局部给予有效量的式(I)的衍生物或其药物组合物。

附图说明

图1是Petri膜盒，示出了式TiO₂-PS-Ag⁺表示的本发明的优选衍生物的周围的微生物菌落的抑制，其中，