[发明专利]抗分泌因子(AF)在胶质母细胞瘤治疗中的用途

说明书

本发明涉及抗分泌因子(AF)蛋白、具有等效功能活性的其肽、其衍生物、其同系物和/或其片段和/或其药学活性盐在胶质母细胞瘤治疗中的用途。在一个实施方式中，AF蛋白用于优化药物物质和/或制剂的递送和细胞摄取或基因递送。通常，所述药物物质和/或制剂包括抗癌药、放射治疗、抗生素物质、免疫活性化合物或靶向创伤后损伤、神经变性或炎性疾患的药物。

技术领域

本发明涉及抗分泌因子(AF)蛋白，具有等效的功能活性的其肽、其衍生物、其同系物和/或其片段，和/或其药学活性盐作为佐剂用于胶质母细胞瘤治疗和/或用于优化至胶质母细胞瘤肿瘤细胞的药物物质和/或制剂诸如抗癌药的递送和细胞摄取、免疫治疗、放射治疗或者基因递送的用途。

在另一方面，本发明涉及监测和/或验证和/或增强患有胶质母细胞瘤的患者中的胶质母细胞瘤的治疗控制的新型且可靠的诊断和/或预后工具的设计。

背景技术

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的和最有攻击性的人类原发性脑肿瘤，其涉及神经胶质细胞并占据全部颅内肿瘤的大部分。多形性胶质母细胞瘤是原发性脑肿瘤的约120种不同类型中最流行的瘤形式。在欧洲和北美，GBM年发病率是每100000人2-3例病例。根据WHO的中枢神经系统的肿瘤分类，该脑肿瘤的标准名称是胶质母细胞瘤，并且其以若干种变型存在。

多形性胶质母细胞瘤(GBM)被认为是最常见和致死形式的中枢神经系统癌。当前使用的手术方法、化疗剂、免疫疗法和放疗策略在延长被诊断患有GBM的患者的预期寿命方面几乎没有作为。治疗该恶性疾病的难度在于其内在复杂性和其复杂的耐药性机制。

胶质母细胞瘤具有任何中枢神经系统(CNS)恶性肿瘤的最差预后，尽管多模式治疗由手术切除尽可能多的肿瘤，及同时或依序化疗、放疗、抗血管生成疗法、免疫疗法、伽玛刀放射手术及使用皮质类固醇的症状治疗组成。预后极差，其中中位存活时间为大约一年，并且所述疾病几乎总是致命的，因为仅约3％存活超过3年。

多形性胶质母细胞瘤肿瘤，也被称为IV级，特征在于存在由具有多次有丝分裂和内皮增殖的间变性细胞围绕的坏死性组织区域。该特征以及存在增生性异常血管使肿瘤与不具有这些特征的III级星形细胞瘤区分开来。

存在数种胶质母细胞瘤亚型。在'典型'亚型中97％的肿瘤携带表皮生长因子受体(EGFR)基因的额外拷贝，并且大部分具有比正常EGFR表达更高的表达，而经常在胶质母细胞瘤中突变的基因TP53很少在该亚型中突变。相反，原神经亚型通常具有高的TP53和PDGFRα(编码α型血小板源性生长因子受体的基因)及IDHI(编码异柠檬酸脱氢酶-1的基因)的变化率。间充质亚型的特征在于NF1(编码1型神经纤维瘤病的基因)的高突变率或其它变化，EGFR基因的较少变化及EGFR而非其它类型的较少表达。

GBM肿瘤通常在脑白质中存在，生长快速并可在引起症状之前变得非常大。在低级星形细胞瘤或间变性星形细胞瘤的去分化之后，少于10％更慢地形成。这些被称为继发性GBM肿瘤并且在更年轻的患者(平均年龄45对比62岁)中更常见。肿瘤可延伸至脑膜或心室壁内，从而在脑脊髓液(CSF)中产生高蛋白含量(>100mg/dL)，以及10至100个细胞的偶尔脑脊液细胞增多，大多数是淋巴细胞。CSF中载有的恶性细胞可扩散(很少地)至脊髓或引起脑膜胶质瘤病。然而，GBM转移超出中枢神经系统是极其不寻常的。约50％的GBM肿瘤占据半球的多于一个叶或是双侧的。该类型的肿瘤通常源于大脑并且可能很少呈现在胼胝体上的典型浸润，从而产生蝴蝶状(双侧)神经胶质瘤。

所述肿瘤可呈现多种外观，这取决于出血的量、坏死和/或其年龄。CT扫描通常将显示具有低密度中心和由水肿围绕的强化的可变环的不均匀肿块。肿瘤和水肿的占位效应可压缩双室并引起如脑积水以及机械形变和疝形成。

异常的、功能失调性的肿瘤维管结构和胶质母细胞瘤干细胞样细胞(GSC)的形成据信是不能有效治疗GBM肿瘤的主要因素。此外，将肿瘤细胞紧紧包在保护性糖萼包衣中，从而预防如药物的接近以达到肿瘤细胞并在其上发挥作用。