[发明专利]可用于调节IL-12、IL-23和/或IFNα的烷基酰胺取代的嘧啶化合物

说明书

发明领域

本发明涉及可通过作用于Tyk-2以造成信号转导抑制来调节IL-12、IL-23和/或IFNα的化合物。本文提供了烷基酰胺取代的嘧啶化合物、包含此类化合物的组合物和它们的使用方法。本发明还涉及可用于治疗哺乳动物中的与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的病症的含有至少一种本发明的化合物的药物组合物。

发明背景

分享共用p40亚基的异二聚体细胞因子白细胞介素(IL)-12和IL-23由活化的抗原呈递细胞生成并在Th1和Th17细胞（在自身免疫中起到关键作用的两种效应T细胞谱系）的分化和增殖中至关重要。IL-23由p40亚基以及独特的p19亚基构成。通过由IL-23R和IL-12Rβ1构成的异二聚体受体发挥作用的IL-23对产生促炎细胞因子，如IL-17A、IL-17F、IL-6和TNF-α的Th17细胞的存活和扩增是必不可少的（McGeachy, M.J.等人, The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies, Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)）。这些细胞因子在介导许多自身免疫病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病和狼疮的病理学中至关重要。IL-12除了与IL-23共有的p40亚基外还含有p35亚基并通过由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2构成的异二聚体受体发挥作用。IL-12对Th1细胞发育和IFNγ（通过刺激MHC表达、B细胞类别转换成IgG亚类和活化巨噬细胞而在免疫中起到关键作用的细胞因子）的分泌是必不可少的（Gracie, J.A.等人, Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass, Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996)；Schroder, K.等人, Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions, J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)）。

通过在多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和牛皮癣等模型中发现p40、p19或IL-23R缺失的小鼠免受疾病之害而证实含p40的细胞因子在自身免疫中的重要性（Kyttaris, V.C.等人, Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice, J. Immunol., 184:4605-4609 (2010)；Hong, K.等人, IL-12, independently of IFN-γ, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder, J. Immunol., 162:7480-7491 (1999)；Hue, S.等人, Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation, J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006)；Cua, D.J.等人, Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain, Nature, 421:744-748 (2003)；Murphy, C.A.等人, Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation, J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)）。