[发明专利]奥普佐米(Oprozomib)的调节释放制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请序列号61/793,087、2012年11月1日提交的美国临时申请序列号61/721,244以及2012年10月24日提交的美国临时申请序列号61/717,975的优先权；这些临时申请中的每一者以其全文引用的方式并入。

技术领域

本公开特征在于调节释放的药物制剂(例如，缓释药物制剂；例如固体剂型；例如片剂)，其适用于将奥普佐米(oprozomib)或其药学上可接受的盐经口施用于人类或动物受试者，以及制备和使用所述制剂的方法。

发明背景

蛋白酶体已经被验证为治疗标靶，如以下所证实：FDA批准的硼替佐米(bortezomib)，其为硼酸蛋白酶体抑制剂，用于治疗各种癌症适应症，包括多发性骨髓瘤；以及最近的卡非佐米(carfilzomib)，其为含四肽环氧酮的蛋白酶体抑制剂，用于治疗难治性多发性骨髓瘤。

奥普佐米(化学结构如下所示；也称为ONX 912)是口服生物可利用的(含环氧酮)三肽不可逆蛋白酶体抑制剂，其在临床前模型中已经展示出临床前抗肿瘤活性和宽的治疗窗口，并且当前正在I期临床试验中进行研究。

发明概要

本公开特征在于调节释放的药物制剂(例如，缓释药物制剂；例如固体剂型；例如片剂)，其适用于将奥普佐米或其药学上可接受的盐经口施用于人类或动物受试者，以及制备和使用所述制剂的方法。

[I]

恶心和呕吐(“NV”)是经口施用奥普佐米已经观测到的副作用，例如，当奥普佐米被配制成溶液、悬浮液，以及呈胶囊和立即释放片剂形式时。体内动物研究已经表明，奥普佐米的NV作用是局部蛋白酶体抑制的结果，并且这种局部蛋白酶体抑制不是部位(胃或小肠)特异性的。相反地，奥普佐米的NV作用似乎取决于可被胃肠(GI)道(例如，胃、十二指肠和/或空肠区域-奥普佐米进入下GI道的肠道菌群之后，其倾向于易发生降解并且因此不会在这些区域中被充分吸收)吸收的奥普佐米的环境浓度。这暗示着在GI道的胃、十二指肠和/或空肠区域中出现高的局部奥普佐米浓度，这可能会在患者中触发某种程度的NV，并且潜在地影响剂量的递增。

表1.

表1中所描述的制剂展现常规的立即释放曲线，在表2中所示的溶解条件下，超过80％的奥普佐米在小于60分钟内释放(见图1)：

表2

追踪溶解的程度并且通过使用表3中叙述的检验条件进行HPLC来测定。

表3

[II]

本文所描述的奥普佐米的缓释药物制剂在下列溶解条件下提供奥普佐米的缓释曲线，例如，等于或小于80％的奥普佐米或其药学上可接受的盐在2小时后，例如4小时后、6小时后、8小时后或10小时后释放。