[发明专利]用于快速缓解帕金森病的左旋多巴制剂

说明书

相关申请

本申请要求2012年10月22日提交的美国临时申请号61/716,740、2013年4月18日提交的美国临时申请号61/813,605和2013年4月19日提交的美国临时申请号61/813,725的权益。上述申请完整教导以引用的方式并入本文。

发明背景

帕金森病的神经病理学特征是基底核中多巴胺神经元的变性并且神经病学特征是衰弱震颤、运动迟缓和平衡问题。据估算，超过一百万的人患有帕金森病。几乎所有患者接受通常与多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴结合的多巴胺前体左旋多巴或“L-多巴”。L-多巴在帕金森病的早期阶段，充分控制该疾病的症状。然而，在疾病的过程中，在一段时间后(可从若干月至若干年变化)它趋于变得不那么有效。

L-多巴有效性递减的一个实例为在经受治疗的受试者中，运动波动的发展。“运动波动”意指受试者开始显示出对多巴胺替代疗法的可变的反应，使得在某些时间段内，治疗剂表现出良好的功效，而在其它时间段，药剂看起来几乎没有效果。运动波动可显示为功效的‘减退(wearing-off)’，L-多巴治疗的功效持续不如初始所观察到的持久，并且患者经受移动性波动不能的‘开通-关闭’症状随之发生。逐渐地，在一段时间后，L-多巴的功效(也称为“开通时间(on-time)”)可降低至多巴胺能治疗的有效性变得被严重限制的程度。

据信，L-多巴在帕金森病患者中变化的效果至少部分地涉及L-多巴的血浆半衰期，所述血浆半衰期趋于非常短，在1至3小时的范围内，即使当与卡比多巴共同施用时。在疾病的早期阶段，此因素被靶向纹状体神经元的多巴胺存储容量减轻。L-多巴被神经元占据并且存储，并且随时间推移释放。但是，随着疾病发展，多巴胺能神经元变性，导致多巴胺储存容量降低。

相应地，L-多巴的积极效果变得与L-多巴的血浆水平的波动越来越相关。此外，患者易于发生涉及胃排空和L-多巴的不良肠摄取的问题。左旋多巴的不稳定的胃排空对移动性的随机波动有贡献。当血浆水平下降至所谓的动力障碍，在施用L-多巴后，血浆水平暂时上升过高时，患者表现出在帕金森病的症状中越来越明显的波动，在回归到经典帕金森病的症状中变动。

仍存在对提供帕金森患者中运动波动的快速缓解的需要，其中效果在临床上有意义的一段时间内发生并且其中所述效果允许患者有足够的反应时间。

发明概述

本发明提供了提供帕金森患者中运动波动的快速缓解，同时也提供了延长的效果的持续时间的方法。本发明的方法包括通过吸入来肺部施用治疗有效浓度的左旋多巴，使得与吸入左旋多巴前患者血浆中的左旋多巴浓度相比，患者的血浆中左旋多巴浓度在吸入后10分钟或更少时间内增加至少约200ng/ml，并且其中患者的血浆浓度在吸入后至少15分钟的时间段内，保持增加至少约200ng/ml。本发明的方法尤其适用于治疗由患者的左旋多巴血浆水平控制较差造成的运动波动。

附图简述

图1：在90/8/2吸入和口服左旋多巴施用后，平均血浆左旋多巴浓度对时间数据。

图2：在吸入90/8/2后的平均血浆左旋多巴浓度对时间数据与口服施用的比较。

图3：在进食和禁食条件下吸入50mg 90/8/2或口服施用100mg的左旋多巴(CD/LD 25/100mg)后，单个受试者中的血浆左旋多巴浓度。

图4：左旋多巴AUC_0-∞对90/8/2细小颗粒剂量。

图5：左旋多巴C_max对90/8/2细小颗粒剂量。

图6：平均血浆浓度的药代动力学建模。符号代表观察到的平均浓度并且线代表模型预测的浓度。

图7：具有和不具有卡比多巴(CD)预治疗的平均左旋多巴血浆浓度。

图8：将患者的血浆左旋多巴浓度与UPDRS评分相比较。

发明详述

定义

半衰期时间(T_1/2)为药物的浓度(C)在体液或组织内达到浓度C/2的时间。

“Cmax^Pul”意指在肺部递送后所测量的观察到的最大血浆浓度(Cmax)。“Cmax^oral”意指在口服递送后所测量的观察到的最大血浆浓度。

曲线下面积AUC对应于在给定时间间隔内血浆浓度的积分。AUC以质量(mg、g)×升-1×小时的单位表示，并且为药物的生物利用度的量度。