[发明专利]工程化的抗IL-23p19抗体的溶液制剂

说明书

本发明提供了抗人白细胞介素‑23p19(IL‑23p19)抗体hum13B8‑b的高浓度溶液制剂，以及它们在治疗各种紊乱中的用途。

技术领域

本发明一般涉及治疗性抗体的高浓度溶液制剂以及它们在治疗各种疾病中的用途。

背景技术

白细胞介素-23(IL-23)是包含2个亚基的异二聚细胞因子：IL-23特有的p19和与IL-12(IL-12)共有的p40。Tp19亚基与IL-6、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和IL-12的p35亚基在结构上相关。IL-23通过与包含两个亚基的异二聚体受体结合介导信号化，所述两个亚基为IL-23受体特有的IL-23R，和与IL-12受体共有的IL-12Rb1。许多早期的研究证明，p40中的遗传缺陷(p40敲除小鼠；p40KO小鼠)的后果比由p35缺乏例如p35KO小鼠中观察到的更严重。IL-23的发现，以及p40KO不仅阻止IL-12的表达，而且阻止IL-23的表达的认识，最终解释了这些结果。参见，例如，Oppmann等(2000)Immunity 13:715-725；Wiekowski等(2001)J.Immunol.166:7563-7570；Parham等(2002)J.Immunol.168:5699-708；Frucht(2002)SciSTKE 2002,E1-E3；Elkins等(2002)Infection Immunity70:1936-1948)。

通过使用p40KO小鼠，最近的研究已经表明阻断IL-23和IL-12是一种有效的治疗各种炎症性和自身免疫疾病的方法。但是，通过p40阻断IL-12看来似乎具有不希望的系统性后果，如对条件致病微生物感染增加的敏感性或增加的肿瘤风险。Bowman等(2006)Curr.Opin.Infect.Dis.19:245；Langowski等(2006)Nature 442:461。因此，在人类疾病的治疗中，优选特异性阻断IL-23的p19亚基，因为它例如在对抗感染和免疫监视中干扰IL-23的病原性炎症性活性，而不干扰IL-12的有益活性。

治疗性抗体可用于阻断细胞因子活性。在体内使用抗体作为治疗剂的一个显著局限是抗体的免疫原性。对于来源于非人物种的单克隆抗体，在人类中的重复使用导致产生抗治疗性抗体的免疫应答。这种免疫应答至少导致治疗效果的损失，而且可能导致致命的过敏反应。因此，在人体中具有降低的免疫原性的抗体，如人源化的或完全的人类抗体，优选用于治疗人类个体。美国专利申请公开号2007/0009526，和国际申请公开号WO 2007/076524、WO 2007/024846、WO 2007/147019以及WO 2009/043933中公开了对IL-23p19的示例性治疗抗体，以其公开的全部内容引入这里作为参考。在以国际申请公开号WO 2008/103432和WO 2008/103473公开的普通转让的申请，和普通转让的美国专利申请公开号2007/0048315中公开了其他人源化的抗IL-23p19抗体，以其公开的全部内容引入这里作为参考。

用于人体的抗体药物可能它们的恒定结构域的氨基酸序列，或者可变结构域内它们的骨架序列稍微不同，但是它们的CDR序列一般都大部分显著不同。即使与相同的蛋白，相同的多肽，或者甚至可能相同的抗原表位结合的抗体，可包含完全不同的CDR序列。用于人类的治疗性抗体也可以获自人种系抗体序列或非人(例如，啮齿类动物)种系抗体序列，如在人源化抗体中，还导致可能的CDR序列中另外的差异。这些序列差异导致在溶液中不同的稳定性，和对溶解参数不同的反应性。此外，氨基酸排列中的小变化，或者一个或几个氨基酸残基的变化，会导致抗体稳定性和对序列特异性降解途径敏感性的显著不同。因此，预测最佳化抗体稳定性所需的溶解条件目前是不可能的。常常分别研究每个抗体以确定最佳溶解制剂。Bhambhani等(2012)J.Pharm.Sci.101:1120。