[发明专利]作为SCD1的抑制剂的取代的异噁唑胺类化合物

说明书

本发明涉及可用作硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)的抑制剂的有机化合物，其用于治疗例如癌症的疾病。具体地，本发明涉及取代的异噁唑胺类化合物、它们的制备、含有它们的药物组合物和使用方法。

本发明具体地涉及式(I)的化合物或其药用盐

其中

A为-CH-或氮；

R1为-O(CH₂)_nR4、-CH₂NHR4、-CH₂CH₂R4、-OCH₂C(O)R4或-CH₂OR4；

R2为氢或卤素；

R3为氢或低级烷基；

R4为苯基、吡啶基、1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ6-苯并[b]噻吩基或1,1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩基，所述苯基任选独立地被卤素、低级烷基、烷氧基、-C(O)OCH₃、-S(O)₂CH₃、-NO₂、-CN、-CF₃、-OCF₃、-SCH₃、-SO₂-苯基、-SCF₃或-SO₂CH₂CH₃单取代或二取代；且

n为1、2或3。

癌症是范围广泛的疾病，所有疾病通过不受调控的生长和异常细胞的扩散来限定。在癌症中，细胞不受控制地分裂并生长，形成恶性肿瘤，并侵袭机体附近的部位。在美国，仅仅在2012年，约600,000例死亡由癌症引起。[American Cancer Society.Cancer Facts & Figures 2012.Atlanta:American Cancer Society；2012.]

细胞的命运是高度调节的活化以及生物合成和能量生成代谢两个通路的失活的作用。在哺乳动物中，细胞生长、增殖和存活需要新细胞膜的形成，这反过来使得适当的脂质的产生成为必要以用于功能完全的细胞膜。饱和脂肪酸(SFA)与单饱和脂肪酸(MUFA)是哺乳动物细胞脂质中的主要脂肪酸种类。作为磷脂、二酰甘油、三酰甘油和胆固醇酯的构建砌块(building block)，SFA和MUFA是膜结构的功能性构建砌块且是多种细胞活动的关键介质/调节剂。由于脂质中SFA和MUFA平衡的变化可影响多种细胞功能，细胞内SFA和MUFA的组成和分布必须密切地被调控。由于它们的双重角色：1)代谢能量的来源和2)细胞信号传导通路的介质，包括单不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的细胞脂质与肿瘤细胞增殖和肿瘤细胞存活相关。细胞脂质的脂肪酸组成的一个关键调节剂为硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)，其催化数种饱和脂肪酰辅酶A，主要是棕榈酰辅酶A和硬脂酰辅酶A的顺式-Δ-9位置处第一双键的引入从而分别生成棕榈油酰辅酶A和油酰辅酶A。[R.A.Igal Carcinogenesis 2010,31,1509-1515].

人类SCD1基因在脑、肝、心和肺中普遍地高水平表达。SCD1在原癌基因转化的肺成纤维细胞中和癌细胞中高度表达。SCD1已被鉴定为脂肪酸合成通路中的酶，其对于癌细胞的活力是必需的[Mason P,Liang B,Li L,Fremgen T,Murphy E,et al.PLoS ONE 2012,7(3):e33823]。作为细胞脂质的组成的重要的调节剂，已提出将SCD1作为癌症疗法的靶标。

已经证明，肿瘤中SCD1mRNA水平升高并且用siRNA或小分子抑制剂抑制SCD1导致强烈诱导细胞凋亡和生长抑制。[U.V.Roongta et al.Molecular Cancer Research 2011,9,1551-1561]。因此，提供SCD1的小分子抑制剂用于治疗癌症将是有用的。

本发明还提供了包含本发明化合物的药物组合物，使用本发明化合物的方法和制备本发明化合物的方法。

除非另外指明，否则说明书和权利要求中使用的下列特定的术语和短语定义如下。

术语“部分”是指化学键合的原子的一个原子或基团，其通过一个或多个化学键连接至另一原子或分子从而形成分子的部分。例如，式I的R变量是指通过共价键连接至式I的核心结构的部分。