[发明专利]新的抗侵入性化合物

说明书

本发明一般地涉及化合物用于制备用来治疗癌的组合物的用途。

在绝大多数癌中，死亡并非由于原发肿瘤而是因为由此衍生转移。导致肿瘤侵入且临床通过出现转移定义的这种恶性进展是一起使得侵入性细胞离开原发肿瘤位点并移居至各种靶标组织的原发细胞粘着损失和细胞运动性增加的最终结果。

转移被认为是癌不受控的恶性进展的复发特征。在该过程期间，肿瘤细胞通过增加其迁徙能力而完成其恶性转化。然后，癌细胞能够散布并在远离的位点确立肿瘤病灶。癌细胞在机体中的扩散是一系列称为《转移级联》的事件的结果：侵入肿瘤周围组织，静脉或淋巴内渗，在远处的逃离机体的全部防御机制的新群落位置移行和确立。

目前对其不存在有效治疗选项的转移性侵入是非常主要的死因。由于在转移阶段诊断出的癌的频率以及它们所代表的治疗难题，从而开发特别靶向转移性侵入的分子是癌症治疗的主要突破的关键要求。

文献WO2009/087238描述可以用来治疗癌症的化合物。如下文实施例17提供的比较数据所示，在侵入试验中公开于所述文献的相似化合物令人惊讶地比本申请所要求保护的化合物活性更低。

目前发现如下文所定义的式(I)衍生物能够预防(如下文的实验数据所示)转移癌的侵入性进展；并且基于这种活性，该化合物用于治疗癌症。

因此本发明涉及下文定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐本身。

此外，本发明涉及下文定义的式(I)化合物用作药物和更特别地用于预防和/或抑制和/或治疗癌症。

此外，本发明涉及预防、抑制或治疗癌的方法，其包括至少一个步骤，该步骤包括向罹患所述疾病的患者给予有效量的如下文式(I)定义的化合物或其药学上可接受的盐之一。

本发明还涉及制备所述式(I)化合物的方法。

本发明也提供药物组合物，包含至少一种所述式(I)化合物。

根据一个方面，本发明的主题涉及式(I)化合物

其中

A和A’独立地代表亚苯基基团或亚吡啶基基团；

R₂是氢原子或(C₁-C₄)烷基；

R₃是2-吡啶基基团，3-吡啶基基团，4-吡啶基基团，2-嘧啶基基团，4-嘧啶基基团或5-嘧啶基基团；

R₄是羰基基团或磺酰基基团；和

R₅是-NH-(CH₂)_a-NR₆R₇基团或4-甲基哌嗪基基团，其中a是1至4的整数，R₆和R₇独立地代表(C₁-C₄)烷基，或R₆和R₇与它们联接至的氮原子一起形成杂环基团，其选自4-甲基哌嗪基基团，吗啉代基团，吡咯烷基基团和哌啶子基基团；

或其药学上可接受的盐中任一种。

根据优选实施方式，本发明涉及式(I)化合物，其中在A与A’之间的基团-NH-和基团-R4-R5相对A’相互位于间位。

根据优选实施方式，本发明涉及式(A1)化合物

其中A，A’，R₂，R₃，R₄和R₅如前文所定义。

本发明涵盖下文描述的实施方式，其中在A和A’上的取代基团的位置与上文描述的式(A1)结构一致，也即A上的间位和A’上的间位。

根据又一优选的方面，本发明涉及如前文所定义的式(I)化合物，其中

A和A’独立地代表亚苯基基团或亚吡啶基基团；

R₂是氢原子或甲基基团；

R₃是2-吡啶基基团，4-吡啶基基团或4-嘧啶基基团；

R₄是羰基基团或磺酰基基团；和