[发明专利]纳米颗粒制剂

说明书

本发明涉及用于以一种或多种治疗剂给药的纳米颗粒制剂，所述制剂包括：阳离子胆固醇衍生物；中性磷脂；胆固醇或中性胆固醇衍生物；以及磷脂酰乙醇胺或磷脂酰胆碱的饱和脂肪酸聚乙二醇化中性衍生物。

技术领域

本发明涉及纳米颗粒制剂。具体而言，涉及但不限于，用于治疗代谢和癌症的治疗剂的纳米颗粒辅助给药。

背景技术

细胞代谢失调是包括癌症在内的许多慢性疾病进程的中心前提。近来，人们对通过使用小分子对异常细胞和组织进行再转化的代谢工程的潜力重新燃起了兴趣。但是，通过所述方法获得充分和持久的代谢影响可能很困难，这是因为需要鉴定合适的小分子，并开发出适合的给药模式。

代谢工程提供了一种强力且有效的工具，因为其允许对细胞代谢活动进行系统操作及微调。需要对失调或致癌状态的代谢进行再改造的方法。该方法可以尤其是应用于预防或治疗肥胖症，一系列癌症和任何与代谢失调相关的病症。

肥胖症是全球性的健康隐患，且与许多副发病变相关，包括第二型糖尿病、高血压和心血管疾病，以及为许多类型的癌症进程带来独立风险因子。全球范围内肥胖症增加的社会和经济负担，意味着对介入性治疗策略的迫切需求。

肝脏尤其对控制身体新陈代谢具有根本性作用。大量流行病学研究表明，致肥胖状态与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化，以及尤其是5年存活率仅为4-8％的最致命的癌症之一：肝细胞性肝癌(HCC)相关。研究表明，热量摄入过剩后可能发生肝功能异常，这是由于肝甘油基三酸酯合成过量而导致肝细胞中脂质过量累积造成的。脂肪的累积还可能伴随着渐进的炎症，即脂肪性肝炎，该炎症被认为会介导HCC进程。

目前，用于处理肥胖症的最有效治疗方法集中在改善饮食和常规锻炼上。推荐的饮食模式包括水果、蔬菜和全谷物，其中包含大量纤维和水分，能够稀释每体积食物中供新陈代谢的能量含量。此前的研究表明，膳食纤维含量是能量密度的决定因素，而高膳食纤维含量的饮食对新陈代谢综合征的症状有益，包括降低体重、总体脂和血糖水平。评估还暗示，最发达国家的膳食纤维摄入显著降低，且主要膳食纤维类型从来自坚果、种子和块茎的高可发酵度碳水化合物变成了低可发酵度的谷物纤维。

特别地，研究表明，提高啮齿动物的可发酵碳水化合物摄入，提高了大肠短链脂肪酸产量，降低了体重并提高了胰岛素敏感性。若干人类实验也表明，可发酵碳水化合物能够帮助抑制食欲和降低体重。

虽然可发酵碳水化合物引起食欲变化的原理很大程度上仍然未知，一种假设是短链脂肪酸(碳水化合物结肠内发酵的终产物)增加了食欲减退激素的循环浓度。但是，对人类而言，难以证实所述由提高可发酵碳水化合物输入而导致的食欲减退始终与食欲减退激素的循环浓度相关联。

事实上，本发明的发明人发现，通过富含可发酵碳水化合物的膳食或直接给予(例如，腹腔内注射)引起锻炼脂肪酸浓度长期提高，从而获得的食欲减退效果，可能不仅是食欲减退激素提高的结果，而是作用于中枢神经系统的直接结果。但是，短链脂肪酸的医疗用途的相关问题之一，在于它们容易被结肠细胞和肝脏代谢，只有极低浓度到达外周循环。因此，所述化合物难于以无毒而又具有有益治疗效果的浓度来给药。

短链脂肪酸，例如丁酸盐，已知由肠道微生物发酵未消化膳食碳水化合物产生，且已知显示出潜在的医疗作用。例如，已知丁酸盐可作为组蛋白脱乙酰基酶类(HDAC)的抑制剂，因此具有在多种癌细胞类型中强制细胞周期停滞、分化和/或细胞凋亡的能力(Chen etal.Curr Cancer Drug Targets,2003,3(3),219-36)。此外，已知其能够降低结肠癌细胞的生长，并在结肠癌细胞中诱导细胞凋亡，由此可用于代谢综合征的治疗(Canini etal.World J Gastroenterol2011,17(12),1519-28)。

但是，丁酸盐本身并未曾在体内使用中获得多少成功，因为其半排出期很短。因此，需要以高浓度给药，来得到有益效果。相应地，此前的研究集中在提供一种有控制地的丁酸盐给药方法。