[发明专利]用于治疗自闭症的mGlu2/3拮抗剂

说明书

概述

本发明涉及一些化学化合物的新的医药用途和含有所述化合物的药物组合物。本发明涉及作为mGlu2/3负变构调节剂用于治疗ASD，尤其是自闭症的化合物。在另一个方面中，本发明涉及包含根据本发明的化合物和药用载体的用于治疗ASD的药物组合物。

背景技术

L-谷氨酸，作为CNS中最常见的神经递质，在大量生理过程中发挥重要作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)形成第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。

目前，已知这些mGluR有八个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚型。根据结构参数，对胞内信号传导分子的合成的不同影响以及对低分子量化学化合物的不同亲和力，这八个受体可以细分成三个亚组：mGlu1和mGlu5属于I组，mGlu2和mGlu3属于II组，并且mGlu4、mGlu6、mGlu7和mGlu8属于III组。

已知属于II组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍如精神病，精神分裂症，重性抑郁症和阿尔茨海默病。

用于根据本发明的用途的优选化合物是描述于以下文献中的充当mGlu2/3负变构调节剂的那些化合物：WO 01/29011¹，WO 01/29012²，WO 02/083652³，WO 02/083665⁴，WO 03/066623⁵，WO 2005/014002⁶，WO 2005/040171⁷，WO 2005/123738⁸，WO 2006/084634⁹，WO 2006/099972¹⁰，WO 2007/039439¹¹，WO 2007/110337¹²和WO 2008/119689¹³。

自闭症谱系障碍(ASD)是一种临床异质性病症，表征为社会化和语言方面的缺陷。ASD包括广泛范围的异常，包括生来就不能够组织情感关系，在相互的社会交互，口头和非口头交流方面行为异常，对与刻板动作和重复活动相关的周围环境兴趣有限(Bourreau等，2009)¹⁴。迄今的研究表明可能涉及遗传性素质，但是也要考虑环境因素(Bourgeron，2009)¹⁵。对于ASD，目前没有有效的生物/药物治疗。

发明详述

术语“自闭症谱系”和“自闭症谱系障碍”概括了被分类为广泛性发育障碍(pervasive developmental disorder)的病症，其包括但不限于自闭症，阿斯珀格综合征(Asperger syndrome)，待分类的广泛性发育障碍(pervasive developmental disorder not otherwise specified)(PDD-NOS)，童年瓦解性障碍(childhood disintegrative disorder)，雷特综合征(Rett syndrome)和脆性X染色体综合征(Fragile X)，尤其是自闭症。这些疾病典型地表征为社交缺陷，交流困难，刻板或重复行为和兴趣以及认知滞后。

本说明书中使用的一般性术语适用以下定义，而不管所述术语单独出现还是与其他基团一起出现。

除非另外限定，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属的技术领域中的普通技术人员通常所理解的相同的含义。虽然可以使用与本文中所述的那些类似或等效的方法和材料来实施或测试本发明，以下描述合适的方法和材料。

除非另外指明，本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法。

术语“调节剂”是指与靶受体相互作用的分子。所述相互作用包括例如激动、拮抗或反向激动活性。

术语“变构调节剂”是指在与激动剂结合位点不同的位点(“变构位点”)处与受体结合的化合物。其诱发所述受体的构象变化，这在存在内源配体或激动剂时改变受体的激活。“正变构调节剂”增加激动剂的亲和力和/或活性，而“负变构调节剂”(NAM)降低激动剂对受体的活性和/或亲和力(并且因此降低活性)。