[发明专利]作为β-2肾上腺受体激动剂的苯并噻唑酮化合物的盐

说明书

本发明涉及苯并噻唑酮化合物、其制备、其作为β-2肾上腺受体激动剂的医疗用途并且涉及包含其的药物、药物组合物及组合。

为β-2-肾上腺受体激动剂的苯并噻唑酮化合物描述于WO2004/16601和WO2006/056471中。WO2005/110990也将苯并-稠合的杂环描述为β-2激动剂。

尽管β-2激动剂一直以来由于其支气管扩张性质为人所知，但是它们还因其产生骨骼肌肥大的能力而为人所知。

很多研究已关注β-2激动剂的合成代谢性质的治疗应用，用于减轻肌肉萎缩和改善肌肉功能。但是，这类化合物也与不期望的副作用相关，包括不良心血管相关事件的风险增加。因此，迄今为止β-2激动剂在肌肉萎缩疾病中的用途已受心脏肥大和可能对心血管功能的潜在有害作用的限制。

需要提供为良好候选药物的新β-2激动剂。特别地，新β-2激动剂应有效地结合β-2肾上腺受体，同时对其它受体如例如β-1肾上腺受体、α-1A肾上腺受体或5HT2C受体显示极小的亲合力，并且显示作为激动剂的功能活性。其应该是代谢稳定的并且具有有利的药动学性质。其应该是无毒的并且展示极少的副作用，特别是比已知上市β-2激动剂如例如福莫特罗更少的心脏副作用。而且，理想的候选药物将以稳定的、不吸湿的且容易配制的物理形态存在。

本发明化合物为选择性β-2激动剂。特别地，其显示相较于已知β-2激动剂如福莫特罗而言增加的对β-2肾上腺受体的亲合力，这大于它对β-1肾上腺受体或α-1A肾上腺受体的亲合力。令人惊讶的是，它还显示与其外消旋物或其相应的对映异构体相比而言对血清素受体(5HT2C)较低的亲合力和在表达5HT2c的细胞中较低的功能效力，这表明它不影响可能导致体重降低、可能抵消β-2激动剂诱导的骨骼肌肥大的运动活性和食物摄取。5HT2c受体激动剂对能量摄取和体重的负面影响由J.Halford和J.Harrold在Handb Exp Pharmacol.2012；(209)349-56中描述。

因此，本发明化合物可潜在用于治疗各种病症，特别地用于治疗或预防肌肉萎缩疾病(muscle wasting disease)如肌肉营养不良、废用相关萎缩、恶病质或肌肉减少症。

恶病质的治疗也是所考虑的用途。所有形式的恶病质可用本发明化合物治疗，例如包括癌症恶病质。

在本发明的第一方面，因此提供乙酸盐形式的式(I)化合物，其为

本发明化合物为(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羟基乙基)-5-羟基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸盐。

以下为本发明的实施方案：

实施方案1：根据本发明的第一方面的化合物。

实施方案2：化合物，其为(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羟基乙基)-5-羟基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸盐。

实施方案3：药物组合物，其包含药学有效量的根据实施方案1或2的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。

实施方案4：根据实施方案3的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体之一为苯甲醇。

实施方案5：组合，其包含药学有效量的根据实施方案1或2的化合物和一种或多种治疗活性助剂。

实施方案6：治疗或预防肌肉营养不良、废用相关萎缩、恶病质或肌肉减少症的方法，其包括向需要其的对象施用药学有效量的根据实施方案1或2的化合物。

实施方案7：根据实施方案6的方法，其中所述化合物通过皮下输注或注射施用。

实施方案8：根据实施方案1或2的化合物，其用作药物。

实施方案9：根据实施方案1或2的化合物，其用于治疗或预防肌肉营养不良、废用相关萎缩、恶病质或肌肉减少症。

实施方案10：根据实施方案1或2的化合物在制备用于治疗或预防肌肉营养不良、废用相关萎缩、恶病质或肌肉减少症的药物中的用途。

实施方案11：用于制备乙酸盐形式的式(I)化合物的方法，其包括以下步骤：

a)使游离形式或药学上可接受盐形式的式(IIa)化合物与2-(4-丁氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺反应，

其中R_a和R_b为保护基；

b)使任选存在的保护基断裂；

c)回收如此可得的乙酸盐形式的式(I)化合物。