[发明专利]使用CBP/连环蛋白的抑制剂治疗硬皮病

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年10月19日提交的美国临时申请61/716,080的优先权，所述申请以其整体并入本文中。

公开背景

Wnt/β-连环蛋白信号传导正成为其在人生物学的许多方面中的关键作用的预兆。该信号传导途径在胚胎发生、器官发生和维持组织和器官体内平衡中、以及还有在病理病症诸如癌症和其他人障碍诸如炎性障碍和纤维化中具有作用。它在几种生理事件诸如分化、增殖、存活、氧化应激、形态发生等中也是不可或缺的。然而，该途径的异常活化在多种病理病症中也是明显的。

硬皮病/系统性硬化症(SSc)是一种慢性系统性自身免疫性疾病(主要为皮肤)，其特征在于纤维化(或硬化)、血管改变和自身抗体。存在两种主要形式。局限性系统性硬化症/硬皮病涉及皮肤表现，其主要影响手、臂和脸。弥漫性系统性硬化症/硬皮病正在迅速发展，并且影响大面积的皮肤和一种或多种内部器官，经常是肾脏、食道、心脏和肺。

Wnt-10b的表达在来自患有系统性硬化症的患者的损伤皮肤活检样本和获得自患有博来霉素诱导的纤维化的小鼠的样本中增加。表达Wnt-10b的转基因小鼠显示皮下脂肪组织的逐渐丧失，伴随真皮纤维化、增加的胶原沉积、成纤维细胞活化和成肌纤维细胞积累。Wnt活性与这些活检样本中的胶原基因表达相关。来自转基因小鼠的移植的皮肤成纤维细胞表现出持久的Wnt/β-连环蛋白信号传导和升高的胶原和α-平滑肌肌动蛋白基因表达。正常成纤维细胞和前脂肪细胞的Wnt-10b感染导致脂肪形成的阻断和转化生长因子β(TGF-β)非依赖性的纤维化基因表达的上调。

SSc与皮肤中增加的Wnt-10b表达相关。异常的Wnt-10b引起转基因小鼠中皮下脂肪组织的损失和TGFβ-非依赖性的真皮纤维化。这些发现暗示Wnt-10b通过诱导纤维发生的转录程序、同时抑制脂肪生成来使间充质细胞的分化向成肌纤维细胞转变。Wnt-10b转基因小鼠代表了用于在纤维化的环境中研究Wnt信号传导的新型动物模型(Wei J等人, Arthritis Rheum. 63(6):1707-17, 2011)。

公开概述

本公开提出了通过施用β-连环蛋白的抑制剂治疗硬皮病(包括局限性和弥漫性系统性硬化症)的方法。本公开还提供了α螺旋模拟物β-连环蛋白抑制剂化合物和包含β-连环蛋白的抑制剂的组合物。

附图概述

图1. 真皮纤维化评分的概述如下：0=无显著改变；1 =微量到最低的严重程度；2 =轻微的严重程度；3 =中等的严重程度；4 =显著的严重程度。

公开详述

近来，已经开发出非肽化合物，其模拟在生物活性蛋白或肽中发现的反向转角的二级结构。例如，美国专利号5,440,013和公开的PCT申请号WO94/03494、WO01/00210A1和WO01/16135A2各自公开了构象受限的非肽类化合物，其模拟反向转角的三维结构。此外，美国专利号5,929,237及其部分继续申请美国专利号6,013,458公开了构象受限的化合物，其模拟生物活性肽和蛋白的反向转角区域的二级结构。关于反向转角模拟物，WO2007/056513和WO2007/056593中已经公开了构象受限的化合物，其模拟生物活性肽和蛋白的α螺旋区域的二级结构。

本公开提供了治疗硬皮病的新的化合物、药物组合物和方法。本发明人已经确定，抑制β-连环蛋白信号传导是治疗局限性和弥漫性系统性硬化症这两者的有效方法。

本发明的α-螺旋模拟的β-连环蛋白抑制剂的结构和化合物公开于WO 2010/044485、WO 2010/128685、WO 2009/148192、US 2011/0092459，其各自以其整体通过引用并入本文。现在已经发现这些化合物可用于治疗硬皮病。

本发明的α-螺旋模拟物β-连环蛋白抑制剂的优选结构具有下式(I)：

其中

A是-CHR⁷-，

其中

R⁷是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；

G是-NH-、-NR⁶-或-O-

其中

R⁶是低级烷基或低级烯基；

R¹是-Ra-R¹⁰；

其中

Ra是任选取代的低级亚烷基且