[发明专利]用于口服肽递送的脂肪酸酰化氨基酸

说明书

本发明涉及包含GLP-1肽和脂肪酸酰化氨基酸（FA-aa）的组合物及其用途，包括其在医学中的用途。

背景

目前的GLP-1疗法基于侵入性和不方便的肠胃外施用。口服施用途径是非侵入性的，并且具有减少与药物施用相关的患者不适且增加药物依从性的极大潜力。然而，存在几个障碍；例如胃肠（GI）道中的酶促降解、药物流出泵、来自肠粘膜的不足和可变的吸收、以及在肝中的首过代谢。迄今为止用于GLP-1肽的口服递送的产品仍未上市。口服施用途径是复杂的，并且需要建立适合于治疗患者具有GLP-1的有效生物利用率的组合物。

概述

在一些实施方案中，本发明涉及包含GLP-1肽和在游离氨基处由脂肪酸酰化的至少一种氨基酸的口服药物组合物，所述脂肪酸包含由5 - 19个碳原子组成的烷基。

在一些实施方案中，本发明涉及用作药物的如本文定义的组合物。在一些实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防糖尿病的如本文定义的组合物。

在一些实施方案中，本发明涉及如本文定义的组合物用于增加GLP-1肽的口服生物利用率的用途。在一些实施方案中，本发明涉及用于增加GLP-1肽的口服生物利用率的方法，其包括给个体口服施用如本文定义的组合物。

附图简述

图1显示在大鼠中在1000 nmol/ml司美鲁肽和下述之一的100 μl含水制剂的肠注射后司美鲁肽的血浆暴露：55 mg/ml N-癸酰基L-亮氨酸钠（正方形）、55 mg/ml N-椰油酰基L-谷氨酸钠（菱形）或55 mg/ml N-椰油酰基甘氨酸盐（三角形）；结果显示为平均值±SEM，n=6。

图2显示在大鼠中在1000 nmol/ml司美鲁肽和下述之一的100 μl含水制剂注射的肠注射后司美鲁肽的血浆暴露：55 mg/ml N-肉豆蔻酰基L-谷氨酸钠（正方形）或55 mg/ml N-十二烷酰基L-谷氨酸钠（三角形）；结果显示为平均值±SEM，n=6。

图3显示在大鼠中在1000 nmol/ml司美鲁肽和55 mg/ml N-十二烷酰基L-肌氨酸钠（正方形）的100 μl含水制剂的肠注射后司美鲁肽的血浆暴露；结果显示为平均值±SEM，n=6。

图4显示在含有23 mg N-肉豆蔻酰基L-谷氨酸钠和100 nmol司美鲁肽的固体剂型施用后司美鲁肽的血浆暴露；结果显示为平均值±SEM，n=8。

描述

本发明涉及包含GLP-1肽和脂肪酸酰化氨基酸（FA-aa）的药物组合物。惊讶地发现本发明的FA-aa是适合于GLP-1肽的口服施用的渗透增强剂。在一些实施方案中，在本文中使用时，术语“渗透增强剂”指促进GLP-1肽跨越胃肠道的吸收的化合物。在一些实施方案中，本发明的FA-aa适合于增加GLP-1肽的生物利用率和/或吸收。FA-aa是基于氨基酸的表面活性剂，并且因此是具有低毒性的温和且生物可降解的表面活性剂。在一些实施方案中，术语“表面活性剂”指可以在表面和界面处吸附的任何物质特别是去污剂，所述界面例如但不限于液体与空气、液体与液体、液体与容器或液体与任何固体。在一些实施方案中，表面活性剂在其亲水基团中不含带电荷的基团。在一些实施方案中，惊讶地发现本发明的脂肪酸N-酰化氨基酸增加口服施用后的GLP-1肽吸收至比本领域已知的常用渗透增强剂更高的程度。

由于其低毒性和对GLP-1肽的口服生物利用率的增加作用，根据本发明的FA-aa是口服药物组合物中有价值的成分。如本文使用的，术语“口服生物利用率”指相对于在所述药物的静脉内施用后在体循环中所施用的药物和/或其活性部分的量，在口服施用后在体循环中所施用的药物和/或其活性部分的量（估计为血浆浓度相对于时间曲线下面积）。

在一些实施方案中，本发明涉及如本文定义的药物组合物用于增加GLP-1肽的口服生物利用率的用途。

在一些实施方案中，本发明涉及用于增加GLP-1肽的生物利用率的方法，其包括口服施用如本文定义的药物组合物。

在一些实施方案中，本发明涉及用于增加GLP-1肽的生物利用率的方法，其包括给个体施用在GLP-1肽的药物组合物中包括FA-aa的步骤。

在一些实施方案中，本发明涉及用于增加GLP-1肽的血浆浓度的方法，其包括使个体的胃肠道暴露于包含GLP-1肽和FA-aa的药物组合物的步骤，导致所述个体中所述GLP-1肽的血浆浓度增加。在一些实施方案中，所述暴露通过所述药物组合物的口服施用来实现。