[发明专利]用于光动力疗法的吡啶酮化合物

说明书

技术领域

本发明涉及新的化合物和其制备以及应用，并且涉及包括该化合物的组合物。

背景技术

光动力疗法(PDT)是在治疗浅表皮肤恶性肿瘤中常规采用的疗法并且正在研究用于另外肿瘤类型的范围。PDT的大部分应用涉及使用称为光敏剂的活性化合物，以及光源，可选择所述光源的波长以适合激发光敏剂以生产活性氧物质。这导致对任何组织的破坏，所述组织选择性摄取光敏剂或已经局部曝光。

例如，人皮肤癌的PDT治疗可涉及下述步骤。首先，将光敏剂前体施用至患者。光敏剂前体被细胞摄取并且转化成光敏剂。然后，将待治疗的区域暴露于适当波长的光。光敏剂吸收光并且与附近的组织氧反应，产生活性氧物质。这些活性氧物质与生物分子反应，致命性破坏进行治疗的区域中的一些细胞。

尤其已经发现了PDT在治疗皮肤病肿瘤中的小生态环境，其中光可以容易地施加至皮肤表面；临床上大量的皮肤瘤亚型难以通过常规的疗法治疗(因为尺寸、位点或存在多处损伤)。在治疗皮肤病况时，可局部施用光敏剂或光敏剂前体，并且由光源局部激发。另一方面，在局部治疗内部癌症细胞时，光敏剂或光敏剂前体可例如被静脉内施用，并且光可使用内窥镜和光纤导管传送至靶区域。与普通健康的组织相比，大部分类型的癌症细胞在吸收和积累光敏剂时尤其活跃，其使得癌症细胞对PDT特别敏感，因为在PDT期间，细胞中存在的光敏剂越多，则对细胞产生更多的损伤。

目前皮肤病学PDT中采用的光敏剂前体包括氨基乙酰丙酸(ALA)、乙酰丙酸甲酯(MAL)和乙酰丙酸己酯(HAL)。如果ALA、MAL或HAL被用作光敏剂前体，其被细胞转化成光敏剂原卟啉IX(PpIX)。

长期以来认为卟啉是适当的用于肿瘤光诊断和肿瘤PDT的试剂，因为癌症细胞对于卟啉展示与正常静息组织相比显著更大的吸收和亲和性；所以癌症细胞天然积累卟啉。

光敏剂原卟啉IX(PpIX)的另外的特征是其发荧光的能力，加上癌症细胞天然积累卟啉，这就允许肿瘤的光诊断(PD)。PD已经被外科医生用于实现更加精确地去除肿瘤，比如脑肿瘤。

PpIX以低浓度天然存在于所有的成核哺乳类的细胞中；其是生物合成血红素的中间体。在血红素生物合成中，ALA转化成PpIX(经许多中间步骤)，其后通过铁螯合酶这种酶将Fe²⁺离子插入PpIX，从而PpIX转化成血红素。

为了使PDT有效，必须增加细胞中存在的PpIX的量。这样做的一个方式是将更多的ALA、MAL或HAL添加至细胞，其将会转化成PpIX。但是，血红素生物合成通路具有最大值限度，超过其之后，另外的前体施用不产生任何另外的益处。此外，已经表明过量的ALA口服施用诱导人的肝毒性。通常，游离血红素的存在起到抑制ALA合成的负反馈机制的作用。但是，外源性施用大量的ALA或MAL绕过该负反馈信号并且导致细胞中PpIX的临时积累，因为Fe²⁺插入PpIX形成血红素是相对缓慢的。此外，通过减缓插入Fe²⁺将PpIX转化成血红素的步骤，PpIX可在细胞中积累得甚至更多，这可通过限制细胞中的铁供应而实现。Bech,O.等，J Photochem Photobiol B,1997,41,136-144；Curnow,A.等，BJC,1998,78,1278-1282；Pye,A.等，Photochem Photobiol，2007，83(3)，766-73；和Blake,E.等，Photochem Photobiol，2010，86(5)，1154-60描述了如何组合使用下面显示的铁螯合剂CP94以及ALA来增加PpIX的积累。

但是仍需要新的光敏剂前体，其在光动力疗法中具有改进的活性特征，尤其因为目前光动力疗法并不是对于所有的肿瘤类型都有效；例如，对于更厚的结节性基底细胞癌(BCC)的清除率仍比对于浅层BCC的更低。

本发明的目的是提供新的化合物，其可用作光敏剂前体，并且在光动力疗法中可显示改进的活性特征。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了化合物，其是式(I)的化合物或其任何盐：

其中

R¹是C₁-C₆烷基基团，

R²是H或C₁-C₆烷基基团，