[发明专利]利用间充质干细胞的肺动脉高血压的治疗

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年8月1日递交的第61/678,207号的美国临时申请和2013年1月9日递交的第61/750,458号的美国临时申请的权益，其内容通过全文引用方式并入文中。

技术领域

本申请涉及间充质干细胞在治疗血管病变中的用途，该血管病变包括肺动脉高血压(PAH)和其它类型的肺高血压、外周血管疾病(PVD)、严重肢体缺血(CLI)、冠状动脉疾病、糖尿病性血管病变等。

背景技术

肺动脉高血压是一种渐进性肺部疾病，其在被确诊后不进行治疗会导致平均在2.8年内死亡。肺循环增加的收缩导致对右侧心脏增加压力，这可发展成为右侧心脏衰竭。根据定义，对于慢性肺动脉高血压，平均肺动脉血压(mPAP)在静息状态时(at rest)>25mmHg(毫米汞柱)，或在用力(exertion)期间>30mmHg(正常值<20mmHg)。肺动脉高血压的病理生理特征在于肺血管的血管收缩和重塑。在慢性PAH中，存在初始非肌化(unmuscularized)的肺血管的新肌化(neomuscularization)，以及已经肌化血管的血管肌肉在周长上的增加。这种增加的肺循环闭塞导致对右侧心脏的渐增的压力，从而导致从右侧心脏的输出降低，最终右侧心脏衰竭(M.Humbert等，J.Am.Coll.Cardiol.2004，43，13S-24S)。PAH是一种极为罕见的疾病，具有百万分之一至二的患病率。这些患者的平均年龄估计为36岁，只有10％的患者超过60岁。明显地，比男性更多的女性受到影响(G.E.D'Alonzo等，Ann.Intern.Med.1991,115,343-349)。

在市场上有效的标准疗法(例如前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂)能提高生活质量、运动耐量和患者的预后。这些疗法的原理主要是影响血管张力的血液动力学，但其对致病的重塑过程没有直接的影响。此外，使用这些药物的可能性通过有时严重的副作用和/或复杂的给药类型被限制。在通过特定的单药治疗改善或稳定患者的临床表现的时期是有限的。最终疗法升级，从而必须同时给予多个药物的联合疗法被应用。尽管在肺动脉高血压的疗法中具有如此进步，然而治愈这样严重的疾病仍没有前景。

术语外周血管疾病(PVD)，是指在外周动脉和静脉内的损伤、功能紊乱或障碍。外周动脉疾病是PVD的最常见形式。外周血管疾病是最常见的动脉疾病，并且在美国是一个非常普遍的情况。它主要在大于50岁的人群中发生。外周血管疾病是50岁以上的人群中以及在那些患有糖尿病的人群中残疾的首要原因。在美国大约有一千万人有外周血管疾病，相当于大于50岁的人群的约5％。预计具有这种情况的人群的数量随着人口老龄化而增长。与女性相比，男性具有外周血管疾病略少。

深度外周动脉闭塞引起的严重肢体缺血(CLI)的特征在于在静息时血流量和氧递送的减少，导致在静息时肌肉疼痛并且未愈合的皮肤溃疡或坏疽(Rissanen等，Eur.J.Clin.Invest 31:651-666(2001)；Dormandy和Rutherford,J.Vasc.Surg.31:S1-S296(2000))。预计在一年中严重肢体缺血每百万人中发展500至1000人(“Second European Consensus Document on Chronic Critical Leg Ischemia”，Circulation 84(增刊4)IV 1-26(1991))。在具有严重肢体缺血的患者中，尽管其相关的发病率、死亡率和功能影响，然而截肢还经常被建议作为用于伤残症状的解决方案(M.R.Tyrrell等，Br.J.Surg.80:177-180(1993)；M.Eneroth等，Int.Orthop.16:383-387(1992))。对于严重肢体缺血，不存在最佳的药物疗法(Circulation 84(4Suppl.):IV 1-26(1991))。

冠状动脉疾病(动脉粥样硬化)是人类的进行性疾病，其中一个或多个冠状动脉通过斑块的积聚逐渐变得堵塞。具有这种疾病的患者的冠状动脉通常通过球囊血管成形术或插入支架以撑开部分堵塞的动脉来治疗。最终，这些患者需要承受冠状动脉搭桥手术的巨大代价和风险。