[发明专利]HCV抑制剂的晶形

说明书

本申请要求2012年7月12日提交的美国临时申请No. 61/670,905的优先权，其全部内容并入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及化合物I的结晶多晶型物、包含其的组合物和使用其制备药物组合物的方法。

背景

丙型肝炎病毒（HCV）是属于黄病毒科中的肝炎病毒属的RNA病毒。该包膜HCV病毒粒子含有编码单一的不间断开放阅读框中的所有已知病毒特异性蛋白质的正链RNA基因组。该开放阅读框包含大约9500个核苷酸并编码具有大约3000个氨基酸的单个大型多蛋白。该多蛋白包含核心蛋白、包膜蛋白E1和E2、膜结合蛋白p7和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。

HCV感染与进行性肝脏病理学，包括肝硬化和肝细胞癌相关联。慢性丙型肝炎可以用聚乙二醇干扰素-α与利巴韦林联合治疗。对效力和耐受性仍有显著限制，因为许多使用者遭受副作用并且通常没有充分从体内清除病毒。因此，需要用于治疗HCV感染的新药。

发明概述

本发明提供化合物I的晶形的晶形A、B、C、D、E、F、F、G和H以及种类2。

一方面，本发明提供化合物I的一种晶形，其中在43%相对湿度下平衡后，所述晶形在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.7、11.6、12.7、13.0、13.2、13.7、14.5、18.7、19.0和19.9的特征峰。

在这一方面的一个实施方案中，在43%相对湿度下平衡后，该晶形在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.70、11.57、12.75、13.02、13.18、13.66、14.47、18.66、18.96和19.94的特征峰。

在这一方面的另一实施方案中，在43%相对湿度下平衡后，该晶形在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.5、10.7、11.6、12.7、13.0、13.2、13.7、14.5、17.3、18.7、19.0、19.9、21.9、23.3、24.3、25.2、25.6、26.6、27.2和30.0的特征峰。

在这一方面的再一实施方案中，在43%相对湿度下平衡后，该晶形在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.54、10.70、11.57、12.75、13.02、13.18、13.66、14.47、17.35、18.66、18.96、19.94、21.90、23.31、24.34、25.19、25.56、26.64、27.24和29.95的特征峰。

在又一实施方案中，在43%相对湿度下平衡后，该晶形在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.8、10.5、10.7、11.6、12.7、13.0、13.2、13.7、14.5、14.9、17.3、17.9、18.7、19.0、19.7、19.9、20.5、20.9、21.4、21.9、22.4、23.0、23.3、23.8、24.3、25.2、25.6、26.6、27.2和30.0的特征峰。

在再一实施方案中，在43%相对湿度下平衡后，该晶形在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.80、10.54、10.70、11.57、12.75、13.02、13.18、13.66、14.47、14.88、17.35、17.92、18.66、18.96、19.69、19.94、20.45、20.86、21.42、21.90、22.41、22.98、23.31、23.84、24.34、25.19、25.56、26.64、27.24和29.95的特征峰。

在再一实施方案中，在43%相对湿度下平衡后，该晶形具有如图7中所示的特征PXRD峰。

另一方面，本发明提供包含本发明的晶形（例如化合物I的晶形的晶形A、B、C、D、E、F、F、G或H或种类2）的组合物。

再一方面，本发明提供制备包含化合物I（或其可药用盐）的组合物的方法。该方法包括将本发明的晶形（例如化合物I的晶形的晶形A、B、C、D、E、F、F、G或H或种类2）溶解在溶剂中。在一个实施方案中，该溶剂是熔融亲水聚合物，如熔融共聚维酮。在另一实施方案中，该溶剂是亲水聚合物，如共聚维酮，并使用熔体挤出法将化合物I的晶形溶解在该聚合物中。