[发明专利]胺盐及其晶体

说明书

技术领域

本发明涉及：2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸或其非对映异构体混合物与哌啶-4-基甲醇形成的盐；其晶体；或其环糊精包合物(在下文中，有时称作本发明化合物)：且涉及含有它们的药物组合物。

背景技术

针对其中由于不充分的排尿收缩导致膀胱无法排空(膀胱排空不全)的症状，最近提出了一个新的术语“膀胱活动不足(underactive bladder)”。

膀胱活动不足是由膀胱收缩功能障碍，即一种临床病症，其中膀胱排尿肌(bladder detrusor)的收缩力下降(排尿肌收缩力低下)，或由尿道舒张功能障碍(下尿路功能障碍)即尿道括约肌不充分舒张的临床病症和膀胱收缩功能障碍的组合所导致的，将膀胱活动不足根据诱因分为神经源性膀胱活动不足、肌源性膀胱活动不足、药物诱导的膀胱活动不足、年龄相关的膀胱活动不足和由其他因素诱导的膀胱活动不足(例如，由下尿路梗阻、感染和压迫等导致的膀胱活动不足)。

作为能够治疗膀胱活动不足的化合物，2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸是已知的，其具有收缩膀胱排尿肌以及舒张尿道括约肌的效果(参见专利文献1)。

但是，到目前为止，没有文献公开过2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸与哌啶-4-基甲醇的盐、其晶体及多晶型物。

引用列表

专利文献

[专利文献1]WO2010/143661

发明内容

本发明所要解决的问题

2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸具有强大的收缩膀胱排尿肌和舒张尿道括约肌的效果，并且其作为膀胱活动不足的治疗剂是非常有用的。但是，2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸是无定形油状物质，因此其难以处理，并且在制备用于生产口服制剂的原料药的过程中，其作为原料药是不稳定的。

由于慢性疾病(例如膀胱活动不足)需要长期施用药物，因此当考虑患者的安全性和便利性时，便需要具有低副作用风险且可口服给药的治疗剂，该治疗剂当然应具有强有力的疗效。

特别地，当制备用于长期给药的口服制剂时，该制剂的原料药应对热、湿度等是稳定的，且其应是安全的。当原料药可以稳定形式例如晶体形式等而获得时，其在稳定性、长期储存、可操作性、药物制备的难易等方面是非常有利的。因此，获得化学上稳定且安全的原料药的晶体是制备药物的关键问题。

解决问题的方法

本发明的发明人试图结晶2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸与25种安全碱形成的已被批准用作药剂的盐，包括与碱金属(钾、钠等)形成的盐、与碱土金属(钙、镁等)形成的盐以及与药学上可接受的有机胺(例如三乙胺、二乙醇胺、二环己胺、赖氨酸和精氨酸)形成的盐。但是，所述盐中没有一个可以被结晶。本发明的发明人在各种结晶条件下，进一步研 究了大量的碱(约100种)，结果发现2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸与哌啶-4-基甲醇形成的盐可成为化学上稳定且安全的晶体。因此完成了本发明。

即，本发明涉及：

1.式(I)代表的化合物或其非对映异构体混合物与哌啶-4-基甲醇形成的盐；其晶体；或其环糊精包合物，式(I)代表的化合物为：

(其中

代表α-构型，

代表β-构型，且

代表α-构型、β-构型或它们的任意比例的混合物)。