[发明专利]多参数糖尿病风险评价

说明书

相关申请

本申请要求2012年6月8日提交的美国临时申请序列号61/657,315、2012年10月9日提交的美国临时申请序列号61/711,471、2012年12月19日提交的美国临时申请序列号61/739,305、和2013年3月14日提交的美国专利申请序列号13/830,784的利益和优先权，通过引用将它们的内容合并入文本，如同在本文中描述其全文。

发明领域

本发明一般地涉及体外生物样品的分析。本发明可特别适用于体外生物样品的NMR分析。

发明背景

在美国和其它国家，2型糖尿病(T2DM或“糖尿病”)是花费最多和负担最重的慢性病之一。T2DM的明显特征是高血糖症，其反映出由于胰岛素分泌反应缺陷或不足导致的受损的碳水化合物(葡萄糖)利用。T2DM是多年前开始的代谢紊乱的晚期表现。认为其原因是胰岛素抗性的进行性增加结合β-细胞功能退化。只要胰腺β-细胞能够分泌足够的胰岛素来补偿靶组织对胰岛素降血糖作用的进行性抗性，患者就能够维持正常的空腹血糖水平。高血糖症和向T2DM的转变是进行性β-细胞功能紊乱的结果，β-细胞功能紊乱导致在面对增加的胰岛素抗性时，难以维持胰岛素的高分泌。

传统上通过检测血液中升高水平的葡萄糖(糖)来诊断2型糖尿病(高血糖症)。虽然高血糖症定义糖尿病，但它在由胰岛素抗性通向完全的糖尿病的一系列事件中是非常晚期的发展。相应地，有一种在发生典型症状，例如高血糖症之前鉴别主体是否具有发展成2型糖尿病的风险(即有该状况的倾向)的方法是合乎需要的。对该疾病指标的早期检测(例如在葡萄糖水平升高到足以被认为是高血糖症之前检测)可以更有效地治疗该疾病，即使没有实际预防该疾病的发生。

评估胰岛素抗性的最直接和准确的方法是费力且耗时间的，因此对于临床应用来说是不实用的。这些研究方法中的“金标准”是高胰岛素正糖钳，其在钳夹期间对最大葡萄糖代谢清除率(GDR，与胰岛素抗性成反比)进行定量测定。另一种再现性稍差(CV 14-30%)的费力的研究方法是具有最小模型分析的频繁静脉取样的葡萄糖耐量测试(IVGTT)，其测量胰岛素敏感性(S_i)，胰岛素抗性的倒数。

目前主要通过空腹葡萄糖评估2型糖尿病的进展风险，浓度100-125 mg/dL定义高风险的“前驱糖尿病”状况，并且因此，目前在具有126 mg/dL 或更高的空腹血浆葡萄糖水平的患者中定义T2DM。但是，具有前驱糖尿病的个体患者(那些具有最大的在不久的将来发展为T2DM风险的患者)的实际风险差别很大。

NMR谱已用于同时测量作为来自体外血浆或血清样品的LDL、HDL和VLDL颗粒亚类的低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、和极低密度脂蛋白(VLDL)。参见，美国专利号4,933,844和6,617,167，通过引用将其内容合并入本文，如同在本文中描述其全文。Otvos等的美国专利号6,518,069描述了对葡萄糖和/或特定脂蛋白值的NMR衍生的测量结果，以评估患者发展为T2DM的风险。

通常来说，为了评价血浆和/或血清样品中的脂蛋白，通过对复合甲基信号包络(composite methyl signal envelope)的去卷积获得NMR谱的化学位移区域内的多个NMR谱衍生信号幅度，以产生亚类浓度。亚类由多个(通常超过60个)与NMR频率和脂蛋白直径相关联的不连续的贡献亚类信号代表。NMR评价可以探查(interrogate)NMR信号以产生不同亚群，典型地是73个不连续亚群的浓度，其中27个是VLDL，20个是LDL且26个是HDL。这些亚群可以进一步描述为与VLDL、LDL或HDL亚类中的特定尺寸范围相关联。

高级脂蛋白试验组(panel)，例如可从LipoScience, Raleigh, N.C.获得的LIPOPROFILE®脂蛋白测试，典型地包括将所有HDL亚类的浓度加和的总高密度脂蛋白颗粒(HDL-P)的测量结果(例如HDL-P数量)，和将所有LDL亚类的浓度加和的总低密度脂蛋白颗粒(LDL-P)的测量结果(例如LDL-P数量)。LDL-P和HDL-P数量代表那些相应的颗粒的浓度，以浓度单位例如nmol/L表示。LipoScience还开发了一种基于脂蛋白的胰岛素抗性和敏感性指数(“LP-IR™”指数)，如美国专利号8,386,187所述，通过引用将其内容合并入本文，如同在本文中描述其全文。